MICA和CYTH4作为颅内动脉瘤的免疫生物学标志物：一项整合RNA测序、单细胞测序和孟德尔随机化的研究

《Functional & Integrative Genomics》：MICA and CYTH4 as immunological biomarkers of intracranial aneurysm: a study integrating RNA sequencing, single-cell sequencing and Mendelian randomization

　　

摘要

颅内动脉瘤（IA）是一种常见的脑血管畸形，常导致蛛网膜下腔出血（SAH），具有较高的死亡率和致残率。其发生和破裂的分子机制尚不明确，这凸显了开发预测性分子标志物的必要性。在本研究中，我们利用生物信息学和孟德尔随机化分析方法，确定了MICA和CYTH4这两种与动脉瘤破裂密切相关的分子标志物，为IA的预防和治疗提供了新的见解。我们整合了五个数据集（GSE15629、GSE26969、GSE54083、GSE13353和GSE122897），构建了一个包含34个非IA样本和93个IA样本的研究队列。通过对IA小鼠的单细胞测序数据进行分析，进行了差异基因表达（DEG）研究，并进一步进行了KEGG富集分析。我们对两个样本进行了孟德尔随机化分析，以确定基因表达与IA风险之间的因果关系。我们还构建了接收者操作特征（ROC）曲线和决策曲线（DCA）分析。此外，我们对单细胞数据进行了GSEA（基因集富集分析）、免疫微环境分析、细胞轨迹分析以及细胞间通信研究。分子生物学实验表明，MICA和CYTH4的表达变化能够有效调节内皮细胞在应激条件下的增殖和凋亡。我们发现IA组与对照组之间存在297个下调基因和295个上调基因。KEGG富集分析显示，细胞因子、NF-κB信号通路和TNF信号通路与IA的发生有关，而cAMP信号通路可能对其具有抑制作用。孟德尔随机化分析表明，MICA和CYTH4是与IA预后相关的关键基因，其中CYTH4是风险因素，而MICA可能具有保护作用。GSEA和GeneMANIA富集分析表明，CYTH4和MICA在IA的免疫调节中发挥作用。单细胞测序数据将CYTH4与巨噬细胞分化过程中的中性粒细胞脱颗粒作用联系起来，CellChat分析显示CYTH4与CCL信号通路之间存在相关性。本研究强调了MICA和CYTH4作为IA进展的重要生物标志物的作用，尤其是CYTH4在免疫炎症反应和预后中的关键作用。这些发现有助于理解IA的发病机制，并推动其诊断和治疗方法的发展。