综述：Fontan循环的长期管理：Fontan相关肝病与蛋白丢失性肠病的监测与治疗

《Current Cardiology Reports》：Long-Term Care in Fontan Circulation: Surveillance and Management of Fontan-Associated Liver Disease and Protein-Losing Enteropathy

　　

本综述旨在回顾Fontan相关肝病（Fontan-associated liver disease, FALD）与蛋白丢失性肠病（protein-losing enteropathy, PLE）的临床谱系及管理策略，探讨慢性静脉高压如何导致多系统损伤。近期研究发现，肝纤维化现已被确认为Fontan术后早期且几乎普遍存在的并发症，术后30年肝硬化发生率约为43%。尽管2001年后患者生存率超过90%，但常规生物标志物与影像学检查常低估疾病严重程度，因肝脏硬度测量受肝淤血干扰，肝活检仍是疾病分期的金标准。FALD是Fontan生理不可避免的后果，特征为窦性充血与进行性纤维化；PLE则源于多因素的胃肠道蛋白丢失。其核心临床意义在于强调多学科协作的重要性，尤其在晚期疾病考虑从单纯心脏移植转为联合心肝移植（combined heart–liver transplantation）时。未来研究应优先建立标准化分期系统与靶向治疗，以减少淋巴功能障碍并延缓纤维化进展。

引言

Fontan手术自20世纪70年代由Fontan与Kreutzer提出，通过将体静脉血直接引入肺动脉而不经过心室，成为单心室先天性心脏病的最终外科姑息手段。技术与护理的进步显著改善了预后，2001年后手术患者10年生存率超过90%至95%。Fontan人群持续增长，预计将从2020年的每百万人口66人增至2030年的约79人。然而，慢性静脉高压与低心输出量导致多系统损伤，其中FALD是最常见的并发症之一，表现为从肝纤维化到肝硬化甚至肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的全谱病变。目前对FALD病理生理与进展机制的理解尚不充分，缺乏有效的减缓手段。

Fontan生理学

Fontan循环的特征是中心静脉压（central venous pressure, CVP）持续升高与心输出量降低。手术方式从心房肺动脉连接演变为外侧隧道与心外全腔静脉连接，减少了心律失常并提高了早期生存率。但长期并发症依然常见，包括运动耐量下降、单心室功能不全导致的心力衰竭、蛋白丢失性肠病（PLE）、塑型支气管炎、心律失常、FALD、血栓栓塞、肾脏疾病及其他形式的Fontan循环衰竭。

FALD病理生理学

1. 1.
   血流动力学改变与循环影响
   Fontan循环中升高的CVP直接传导至肝静脉与肝窦，降低门脉-肝静脉梯度并损害门脉流入。心输出量降低进一步损害内脏灌注，增加对肝动脉血流的依赖。相对低氧血症尤其影响3区肝细胞并促进纤维化形成。窦性充血与肝静脉流出受阻降低了门脉-肝静脉梯度。虽然初期肝动脉缓冲反应可代偿，但当门脉压力超过约20 mmHg时该机制失效，导致缺血与肝细胞坏死。值得注意的是，肝损伤可能在Fontan完成前即已存在。尸检研究显示，Fontan术后数天至数周内即可出现早期纤维化，65%至91%的患者存在窦性纤维化，30%至57%存在门脉纤维化。
2. 2.
   细胞与分子机制
   窦性充血与机械牵张激活肝窦内皮细胞（liver sinusoidal endothelial cells, LSECs）与肝星状细胞（hepatic stellate cells, HSCs）。HSCs响应机械应力产生纤连蛋白与细胞外基质成分，启动纤维化进程。受牵张的LSECs释放趋化因子如CXCL1，促进炎症与血小板聚集，加剧门脉高压与纤维化。重要的是，纤维化可在极少炎症浸润的情况下发生，符合以机械/损伤驱动为主的病理过程。
3. 3.
   全身性促纤维化环境
   FALD不仅反映肝淤血，还体现全身性促纤维化状态。Fontan患者中观察到心肌与肾纤维化，且循环中的致纤维化介质——包括基质金属蛋白酶、组织抑制剂与生长分化因子-15——与心脏及肝纤维化相关。
4. 4.
   炎症、淋巴系统与微生物组
   尽管机械性充血占主导，慢性低度炎症亦起作用。稳定期Fontan患者可见IL-6、TNF-α与β2-微球蛋白水平升高。单细胞RNA测序发现青少年Fontan患者内皮细胞与淋巴细胞（尤其是NK与T细胞）增多，提示免疫介导的进展可能。淋巴充血导致肝水肿与纤维化，肝淋巴管生成增加类似于肝硬化。淋巴压力升高促成PLE。肠道低灌注与通透性增加可能驱动全身炎症与细菌易位，微生物组的作用仍是新兴研究方向。
5. 5.
   神经激素与血栓形成因素
   Fontan患者存在神经激素激活，包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统水平升高，促进胶原合成与纤维化。促血栓环境与肝内微血栓形成亦参与纤维化的发生。小鼠模型显示，部分下腔静脉结扎诱导窦性血栓形成、HSC激活、肝纤维化与门脉压力升高。抗凝策略正被研究作为潜在治疗手段。
6. 6.
   其他风险因素
   合并因素如既往丙型肝炎暴露（特别是1992年前接受输血者）、胺碘酮等肝毒性药物以及肥胖等代谢风险可能加速FALD进展。预防重点在于优化代谢健康、减少肝毒性药物使用并限制酒精摄入。

晚期FALD相关危险因素

FALD的诊断具有挑战性，导致其患病率估计差异较大。据报道，成人Fontan幸存者中肝硬化发生率在不同标准中差异明显，一项研究显示术后约18.4年肝硬化发生率为55%，另一项则显示10年、20年与30年无肝硬化生存率分别为99%、94%与57%。肝纤维化在术后10年几乎普遍存在，并与Fontan术后时长、术前血流动力学指标相关。纤维化可能早于Fontan完成前出现。晚期纤维化患者往往具有较高的Fontan压力（16 vs 13 mmHg, p=0.01）与较低的血小板计数。心力衰竭、心律失常、房室瓣反流、高龄与高中心静脉压均与肝硬化及肝细胞癌相关。

FALD临床表现

FALD常在多年内呈亚临床状态，因此早期监测至关重要。症状因分期及肝充血或低心输出量何者占主导而异。慢性充血可导致肝肿大、腹水、低白蛋白血症与间接胆红素升高，而慢性缺血则引起胆汁淤积酶升高。实验室检查在疾病早期可能完全正常。门脉高压在充血期与纤维化期均可出现，VAST评分（静脉曲张、腹水、脾大、血小板减少）可用于预测不良事件。高达40%的成人患者出现静脉曲张。脑钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）有助于鉴别心源性与肝源性腹水（>364 pg/mL时敏感性98%，特异性99%）。

FALD诊断

组织学评估

FALD的标志性组织学特征是充血性肝病，以3区开始的肝窦扩张与充血为特征，伴中央与窦周纤维化，高达90%的病例显示门脉纤维性扩张。由于FALD纤维化呈异质性且主要位于中央区，传统评分系统并不适用。充血性肝纤维化评分（congestive hepatic fibrosis score, CHFS）与右房压及心房扩张相关，正越来越多地用于Fontan术后纤维化评估，但尚未经前瞻性验证以预测移植-free生存等结局。

肝活检仍是纤维化评估的金标准，常用于监测或移植评估。但其常规应用（尤其在儿童中）受限于出血风险。经颈静脉肝活检（transjugular liver biopsy, TJLB）因出血风险较低且可获取血流动力学数据而被首选。欧洲肝病学会（European Association for the Study the Liver, EASL）指南推荐Fontan患者行TJLB并至少穿刺2次。

FALD影像学

FALD产生特征性但形态学异质性的改变，影像学异常与组织学纤维化的相关性较差是一大挑战。单纯依靠肝脏形态学可能高估严重程度，因为肝淤血本身即可产生类似肝硬化的结节状轮廓。

超声（US）成像

超声是广泛应用的一线手段，但对早期纤维化敏感性有限。典型表现包括肝肿大、下腔静脉（inferior vena cava, IVC）与肝静脉（hepatic veins, HVs）扩张，以及反映充血与纤维化的实质回声不均。多普勒显示肝静脉三相波形减弱或消失，门脉流速异常。表面结节性与Fontan术后时长及纤维化严重程度相关。门脉流速可作为儿童门脉高压的无创标志物。

计算机断层扫描（CT）与磁共振（MRI）成像

CT与MRI能更好地表征实质改变、血管充血与门脉高压。两者均常见肝肿大、IVC与HV扩张、叶段再分布、实质不均与表面结节性，且比超声更频繁地检出静脉曲张与脐静脉再通。MRI具有优异的软组织对比度，可显示T2加权与弥散加权高信号及特征性带状或网状强化，这与HV压力升高、晚期纤维化及较长Fontan术后时长相关。肝胆造影剂（如钆塞酸二钠）可改善功能与纤维化评估。CT可提供快速评估，但涉及辐射暴露；MRI在无禁忌时首选，但受限于植入式心脏设备兼容性与成本。定性CT/MRI表现通常仅在中度至晚期纤维化时出现，因此应结合定量硬度测量与临床评估。

FALD监测

实验室监测

FALD中实验室异常常见，但与纤维化严重程度相关性差。AST血小板比值指数（AST platelet ratio index, APRI）、纤维化-4（Fibrosis-4, FIB-4）、Forns纤维化指数与终末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease, MELD）等非侵入性纤维化评分在Fontan人群中缺乏验证。APRI与FIB-4诊断准确性有限，但均与Fontan生理成人的死亡率相关。MELD-XI（排除国际标准化比值的MELD）不受抗凝治疗影响，与纤维化及Fontan患者心脏移植后短期生存相关。其他血清标志物（如透明质酸、IV型胶原、M2BPGi）在FALD中仍不可靠。

影像监测

弹性成像

弹性成像（剪切波弹性成像 shear-wave elastography, SWE 与磁共振弹性成像 magnetic resonance elastography, MRE）可无创测量肝脏硬度，但Fontan患者的硬度同时反映纤维化与静脉充血。几乎所有Fontan术后患者均因慢性充血而显示硬度升高，增加了纤维化评估难度。MRE与SWE在FALD纤维化分期上可靠性较低，但仍与门脉高压及Fontan衰竭等结局相关。肝脏硬度测量（liver stiffness measurement, LSM）的进展与死亡、列入心肝移植名单等不良临床结局相关。纵向LSM增加（>0.3 kPa/年）可预测死亡率，并有助于决定何时进行侵入性检查。

FibroScan在FALD中的应用

瞬时弹性成像（transient elastography, TE）常因充血而高估FALD纤维化严重程度，但在结合临床与实验室参数进行纵向监测时仍有价值。将TE与血小板计数结合的FonLiver风险评分可有效识别重度纤维化。

FALD中的肝脏结节

肝脏结节在FALD中常见，范围从良性再生与增生性病变到腺瘤与恶性肿瘤（包括HCC与胆管癌）。局灶性结节增生（focal nodular hyperplasia, FNH）样病变是最常见的良性结节，尤其在儿童中。MRI是病灶检测与定性首选。区分良恶性结节具有挑战性，因影像特征重叠。肝脏影像报告和数据系统（Liver Imaging Reporting and Data System, LI-RADS）不应直接应用于Fontan患者，因为良性病变可表现出传统上被认为恶性的强化特征。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）水平可辅助诊断，但约20%至25%的Fontan相关HCC患者AFP正常。不明确的病灶需短期随访或活检，多学科讨论至关重要。

门脉高压

门脉高压（portal hypertension, PHTN）是FALD的重要特征，导致腹水、静脉曲张出血与脑病等不良结局。肝静脉压力梯度（hepatic venous pressure gradient, HVPG）测量在Fontan生理中受限，因存在静脉间侧支。游离肝静脉压与嵌顿肝静脉压通常均升高，而HVPG≤5 mmHg，除非存在实质性肝病；HVPG>5 mmHg提示存在内在肝病。HVPG不能预测Fontan患者的纤维化严重程度或预后。严重PHTN似乎少见。腹水可为肝源或心源性，血清白蛋白-腹水梯度、腹水蛋白与BNP有助于鉴别。胃食管静脉曲张（gastroesophageal varices, GEVs）见于9%至38%的Fontan术后患者，通常发生在术后10至17年，出血少见。低血小板计数（<119×10⁹/L）可预测儿童GEVs。EASL建议对存在肝硬化或PHTN的成人Fontan患者进行内镜筛查。

FALD预后

FALD严重程度独立预测Fontan术后长期生存更差。Meta分析显示FALD患者死亡的比值比约为3.09。晚期纤维化或伴PHTN的肝硬化进一步恶化预后，凸显早期检测与监测的必要性。近期关于Fontan相关HCC的多中心研究显示，早期阶段疾病的筛查与发现与最高生存率相关。

FALD监测

Fontan患者需要终身FALD监测，但目前尚无通用指南。专家建议个体化监测以实现HCC前的早期检测。基线评估包括生化检查，术后10年内每2至3年复查，10年后增加频率。影像学（US或MRE）用于监测纤维化，横断面成像用于检测局灶性病变。肝活检仍是诊断金标准，但作为术后10至15年的常规监测工具尚有争议。当前共识倾向于选择性而非常规活检，仅用于诊断不确定、非侵入性结果不一致或结果直接影响治疗决策（如移植评估）的情况。

FALD的移植策略与结局

FALD尚无确定的药物治疗。随着Fontan生存率提高，更多患者出现FALD并列入移植等待名单。管理核心在于决定单纯心脏移植（isolated heart transplantation, IHT）还是联合心肝移植（combined heart–liver transplantation, CHLT），因单纯肝移植通常禁忌（因CVP升高且心脏储备有限）。CHLT适用于晚期肝功能不全、PHTN或HCC。

回顾性研究显示，轻症或代偿期FALD儿童与青年可行IHT，术后影像学常显示肝异常稳定或消退，1年与5年生存率与其他适应证相当。但术后仍需持续肝脏监测，因FALD特征可能持续，且HCC风险仍在。CHLT结局日益向好，1年生存率>85%至90%，10年生存率约80%。相比IHT，CHLT排斥率更低，移植物生存更佳，反映了免疫学获益（如供体嵌合、同种抗体清除与T细胞调节）。注册数据显示，晚期FALD患者CHLT后5年生存率（约86%）显著高于IHT（约52%）。FALD评分（包含腹水、肝硬化、脾大、静脉曲张）可预测移植后结局，评分≥2与生存率降低相关。移植后死亡率的预测因素包括Fontan衰竭至移植的时间长、高MELD-XI评分、肾功能障碍及存在门脉高压或静脉曲张证据。目前尚无选择CHLT或IHT的标准化指南，需结合肝功能、PHTN、HCC及机构经验综合判断。IHT适用于肝功能保留者，CHLT则优选于肝硬化、失代偿或恶性肿瘤患者。多学科评估至关重要，亟需标准化的FALD分期与移植标准以优化结局与器官分配。

蛋白丢失性肠病（PLE）病理生理学、患病率与危险因素

Fontan患者的PLE源于多因素导致的过度胃肠道蛋白丢失。核心是慢性CVP升高引起的淋巴功能不全，包括淋巴生成增加、手术淋巴损伤及先天性或获得性淋巴异常。持续高压导致淋巴超负荷、扩张、异常淋巴管生成及肠淋巴管破裂，富含蛋白的淋巴液进入肠腔。PLE甚至可在Fontan血流动力学接近正常时发生，表明单纯中心静脉高压不足以致病。低血清蛋白降低胶体渗透压，促进水肿并导致导管检查时的假性低血流动力学测量。其他促成因素包括肠上皮细胞硫酸乙酰肝素减少、低心输出量与肠系膜阻力增加导致的肠缺血，以及小肠炎症与细胞因子激活。PLE影响3%至5%的Fontan患者，中位发病时间为术后5年。当代队列5年生存率已从早期报告的约50%提高至约88%。危险因素包括Fontan年龄较大、左心发育不全综合征、心房肺动脉Fontan、术后乳糜胸、Glenn或心房压力升高及心律失常。尽管静脉压普遍升高，仅部分患者发生PLE，提示个体淋巴解剖或功能存在差异。感染、炎症等轻微触发因素以及遗传或结构性淋巴差异可能调节易感性。

PLE诊断

对出现提示症状的Fontan患者应高度怀疑PLE。常规筛查包括血清白蛋白、总蛋白与粪便α1-抗胰蛋白酶（A1AT），儿童每3至4年一次，青少年/成人每1至3年一次。在排除其他蛋白丢失原因（肝、肾或肠病）后，低白蛋白血症（<30 g/L）伴粪便A1AT升高（点样>54 mg/dL或清除率>24 mL/24 h；腹泻时>56 mL/24 h）可确诊。亚临床PLE可表现为血清蛋白正常但粪便A1AT升高。评估应包括超声心动图、心脏MRI/CT、导管检查与心律监测以寻找可逆因素。难治性病例推荐淋巴成像（T2加权MR淋巴管造影）以识别淋巴异常。

Fontan患者PLE的管理

PLE治疗需多方面、个体化，旨在纠正血流动力学异常、优化营养、减少肠蛋白丢失并处理淋巴功能障碍。逐步评估包括超声心动图、横断面成像（含T2或动态增强MR淋巴管造影）、心导管检查与心律评估。纠正解剖梗阻、心律失常、心室功能障碍与肺动脉高压可改善症状，肺血管扩张剂（如西地那非）可降低Fontan压力与肠系膜静脉充血。

营养优化是基础。采用高蛋白（>2 g/kg/天）、低脂（<25%热量）饮食，补充中链甘油三酯以绕过淋巴转运。常需补充脂溶性维生素、铁与电解质。补铁可能减轻肠道炎症与蛋白丢失，改善临床状态。

药物治疗包括利尿剂（袢利尿剂±螺内酯）、严重低白蛋白血症时的白蛋白输注，以及布地奈德等皮质类固醇以减少肠通透性。肝素或低分子肝素可能降低内皮通透性，但获益不一致且长期使用有骨质疏松风险。奥曲肽可减少淋巴流量与肠丢失，疗效不一。米多君作为挽救治疗在难治性病例中显示出前景，可能通过增强淋巴张力起效。多巴胺输注可在重症或移植前暂时改善蛋白丢失。

难治性PLE可能需要淋巴介入，包括异常肝或肠系膜淋巴管选择性栓塞，或新型减压手术（如无名静脉转位或胸导管-心房分流）。手术选择（Fontan拆除、膈肌折叠或体循环流出道疏通）仅用于精选患者。导管支架置入或Fontan开窗可缓解梗阻并改善前负荷。心脏移植是难治性PLE的最终治疗手段，常可使PLE完全缓解，但恢复可能长达一年，结局取决于移植前状态与免疫致敏程度。管理必须个体化且多学科协作，整合心脏病学、胃肠病学、营养学与淋巴专业知识。早期识别与逐步升级治疗可提高Fontan患者生存率与生活质量。

PLE预后

Fontan相关PLE范围从轻度或亚临床低白蛋白血症到进行性、难治性疾病不等，常需密切监测。治疗可能诱导缓解，但复发常见。早期发现与管理已将5年生存率从约50%提高至88%。不良结局与压力升高、心室功能障碍、心律失常及功能下降相关，导致住院率增加与生活质量降低。

结论

FALD与PLE是复杂的Fontan并发症，对全身与生活质量有重大影响。专科中心的多学科诊疗已改善生存率，国际注册研究有助于阐明机制并优化治疗。早期降低CVP、FALD/PLE分期、淋巴介入与清晰的移植路径可能阻止疾病进展并改善长期结局。