综述：抗癌药物所致皮肤毒性的预防与治疗干预措施：一项范围综述

《Current Oncology Reports》：Preventive and Therapeutic Interventions for Anticancer Drug-induced Dermatologic Toxicities: a Scoping Review

目的：抗癌药物所致皮肤毒性常损害患者生活质量与治疗依从性。尽管已有多种策略被探索，但不同药物类别的证据模式仍不明确。本范围综述旨在基于机制与结局框架，系统梳理评估皮肤毒性——具体包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂相关皮疹、卡培他滨所致手足综合征（HFS）及多激酶抑制剂（MKI）相关手足皮肤反应（HFSR）——预防和治疗干预措施的临床研究。 近期发现：基于对51项临床研究的分析，显现出明确的证据模式。针对EGFR抑制剂相关皮疹，以四环素类或大环内酯类抗生素联合外用皮质类固醇为基础的预防性策略可稳定降低≥2级事件发生率。在卡培他滨所致HFS中，全身与局部环氧合酶-2（COX-2）抑制均可显著降低≥2级毒性，甲钴胺则在Ⅲ期试验中显示出疗效。针对HFSR，屏障强化、COX-2抑制及强效皮质类固醇均有效。基于机制的映射揭示了特异的病理生理特征：EGFR皮疹为炎症性-上皮性，HFS为炎症性-神经性，HFSR为机械性-血管性-炎症性。 小结：抗癌治疗相关皮肤毒性存在明确的机制差异，需采用毒性特异的预防策略。相较于“一刀切”的方案，机制驱动、毒性特异的支持性护理是管理此类不良事件最合理且有效的策略。

引言

抗癌治疗已显著改善多种恶性肿瘤的生存结局，但皮肤毒性仍是最常见且具临床影响的不良事件之一。此类反应并非仅影响外观，而是显著损害患者生活质量（QOL）。例如，氟尿嘧啶类药物导致的手足综合征（HFS）会明显降低患者生活质量与功能状态；EGFR抑制剂相关皮肤毒性同样会对健康相关生活质量、心理社会福祉及日常活动产生负面影响。此外，皮肤毒性还可能导致剂量调整、治疗中断甚至停药，潜在削弱药物的抗肿瘤疗效。EGFR抑制剂常诱发痤疮样皮疹、瘙痒、干燥症及甲沟炎；多激酶抑制剂（MKI，包括索拉非尼、舒尼替尼、瑞戈非尼、卡博替尼、仑伐替尼等）主要引起手足皮肤反应（HFSR）；氟尿嘧啶类药物如卡培他滨则易引发HFS。尽管这些毒性在临床表型与病理生理上存在差异，均对患者报告结局与治疗依从性造成显著影响。

过去二十年，大量临床研究评估了抗癌药物皮肤毒性的防治策略。EGFR抑制剂相关皮疹领域，口服四环素类联合外用皮质类固醇的预处置策略已在STEPP试验等多项随机研究中被广泛采纳，现行临床实践指南亦推荐预防性口服米诺环素或多西环素联合外用皮质类固醇。然而，关于预防性外用皮质类固醇的疗效证据存在矛盾，部分试验质疑其获益，而近期不常规使用预防性皮质类固醇的研究却报告了积极结果，提示管理模式可能正在转变。类似地，氟尿嘧啶所致HFS领域，近期随机试验证实局部双氯芬酸与预防性外用皮质类固醇具有预防效应，表明防治范式正向抗炎预处置方向转变。这些不断更新的发现凸显了该领域的不确定性，提示最优预防策略可能因药物类别与毒性类型而异。现有综述多聚焦于单一药物类别或特定毒性，限制了对抗癌药物整体防治策略演变的全面理解，因此亟需开展跨药物类别的系统评估，以厘清证据模式、识别不一致性，并明确共识与分歧区域。本范围综述旨在系统梳理评估抗癌药物皮肤毒性（包括痤疮样皮疹、瘙痒、甲沟炎、干燥症、HFS及HFSR）防治措施的临床研究。

方法

本研究遵循《系统综述首选报告条目扩展版——范围综述》（PRISMA-ScR）指南，采用Arksey与O’Malley提出并经Levac等优化的方法学框架，系统识别、筛选并映射相关证据。初筛由一名研究者完成，第二名研究者独立复筛并核对提取数据。

纳入标准采用人群-概念-情境（PCC）框架界定：人群为接受抗癌药物治疗的成人癌症患者，涵盖EGFR抑制剂（单克隆抗体及酪氨酸激酶抑制剂）、多激酶抑制剂（MKI）及氟尿嘧啶类药物；概念为评估抗癌药物皮肤毒性（痤疮样皮疹、瘙痒、甲沟炎、干燥症、HFS、HFSR）预防或治疗措施的临床研究；情境为包括随机对照试验（RCT）、前瞻性研究与回顾性临床研究在内的临床科研场景。具体纳入条件为：评估预防（预处置/预防性）或治疗（反应性/管理）干预；报告皮肤毒性相关临床结局；为RCT、前瞻性队列研究或回顾性临床研究；发表于同行评审期刊；语言为英文。排除条件为：病例报告、少于10例患者的病例系列、会议摘要、综述、社论或专家意见；未评估特异性干预；仅关注病理生理而无临床结局数据；仅纳入儿童人群。

检索策略覆盖PubMed/MEDLINE建库至2025年12月的文献，检索词组合包括药物类别（如“EGFR抑制剂”“西妥昔单抗”“厄洛替尼”“索拉非尼”“瑞戈非尼”“卡培他滨”）、皮肤毒性（如“皮疹”“瘙痒”“手足综合征”“手足皮肤反应”“甲沟炎”“干燥症”）及干预概念（如“预防”“ prophylaxis”“治疗”“管理”）。所有记录经去重后由两名研究者独立进行标题摘要初筛，再对潜在相关文献进行全文评估，分歧通过讨论达成共识。最终共纳入51项研究，其中26项针对EGFR抑制剂相关皮肤毒性，25项针对HFS/HFSR。

采用标准化数据提取表收集信息，包括作者与发表年份、国家/地区、研究设计、癌症类型、药物类别与具体药物、皮肤毒性类型、防治策略、对照（如有）、主要与次要结局及核心发现。提取数据按药物类别、皮肤毒性类型、预防与治疗策略、研究设计进行描述性汇总与映射，未进行正式偏倚风险评估，因本综述目标为梳理现有证据的广度与特征，而非评价单个研究质量。

结果

EGFR抑制剂相关皮肤毒性临床干预映射

共纳入26项临床研究，大多数为RCT（含Ⅲ期试验），证据基础相对成熟。痤疮样皮疹是研究最多的毒性，其次为瘙痒与甲沟炎。

综合四环素类或大环内酯类预防方案：联合全身四环素类（米诺环素、四环素或多西环素）与外用皮质类固醇及皮肤屏障护理的多组分策略，在降低中重度皮肤毒性方面一致性最强。STEPP试验中，≥2级皮肤毒性发生率从反应管理组的62%降至预处置组的29%；J-STEPP研究从62.5%降至21.3%；克拉霉素预防Ⅲ期随机试验从54.7%降至21.3%；全球COCOON试验显示，在不使用预防性外用皮质类固醇的情况下，强化预防性皮肤管理仍将≥2级不良事件从75%降至42%。

四环素或大环内酯类单药：多项随机安慰剂对照试验未显示其对≥2级皮疹的显著降低作用，部分试验仅在早期减少面部皮损计数，或仅观察到3级事件减少，无总体发生率下降。

外用抗生素策略：4%外用多西环素泡沫的探索性Ⅱ期随机双盲试验显示可降低中重度皮疹严重程度，但未明确降低总体发生率。

维生素K类调节EGFR信号：外用维生素K₁乳膏的疗效不一致，初步研究提示可减少3级皮疹发生，但EVITA试验与后续Ⅱ期随机研究均未证实其可降低≥2级皮疹发生率，仅部分研究显示严重程度评分改善。

修复导向治疗（表皮生长因子类方案）：EGF软膏的Ⅱ期试验显示对已发皮疹的应答率达69%，后续Ⅲ期随机试验显示高剂量EGF组应答率77.8%，显著高于安慰剂组的44.4%（p=0.042），但两项研究样本量均不足。

神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂用于瘙痒：三项研究评估其疗效，阿瑞匹坦单臂试点研究显示症状显著减轻，奥维匹坦安慰剂对照随机试验未显示优于安慰剂，而阿瑞匹坦与地氯雷他定对照的双盲随机试验显示阿瑞匹坦应答率显著更高（53% vs 24%）。

非甾体抗炎药（NSAIDs）抗炎调节：两项回顾性队列研究显示，EGFR抑制剂治疗中联用NSAIDs与皮疹风险降低相关，调整后风险比（HR）为0.149，另一项帕尼单抗治疗结直肠癌的研究显示NSAIDs可将≥2级皮疹发生率从90.7%降至78%（比值比[OR]=0.2）。

外用β受体阻滞剂用于甲沟炎：预防性外用倍他洛尔可将甲沟炎发生率从58%降至20%；外用噻吗洛尔联合抗生素对已发病变的总体应答率达83%。

机制×结局矩阵显示，多组分四环素类或大环内酯类策略在降低≥2级皮肤毒性方面证据最强，单机制策略更多表现为选择性严重程度调节或疗效不一，修复导向治疗对已发毒性疗效明确，NSAIDs与外用β受体阻滞剂分别在降低皮疹发生率与甲周毒性方面显示出潜力。

卡培他滨所致HFS临床干预映射

共纳入17项临床研究。基于机制的映射显示不同干预类别疗效差异明确。

NSAIDs与抗炎策略：塞来昔布在Ⅱ期随机试验中使≥2级HFS发生率从30%降至11.8%，Ⅲ期随机试验进一步证实该获益，将发生率从29.6%降至14.7%。外用双氯芬酸在D-TORCH Ⅲ期试验中使≥2级HFS从15.0%降至3.8%。

神经保护调节：多中心双盲Ⅲ期试验显示，口服甲钴胺可将≥2级HFS发生率从29.1%降至14.5%。

外用皮质类固醇：预防性外用氢化可的松的Ⅱ期研究显示，4个周期内≥2级HFS发生率仅为6.4%，支持炎症机制，但尚需确证性随机数据。

锂基屏障调节：含锂保湿制剂的双盲随机研究显示可降低严重HFS发生率，但对总体发生率影响有限。

无明确获益的干预：维生素B₆（吡哆醇）在四项随机试验中均未降低≥2级HFS发生率；角质溶解剂（含尿素与乳酸）在Ⅲ期试验中未改善中重度HFS；抗氧化软膏（Mapisal）未优于尿素；结构化教育干预在Ⅲ期试验中未能降低≥2级HFS；汉方制剂TJ-28的Ⅱ期随机试验也未显示预防效应。

机制×结局矩阵表明，NSAIDs（全身与局部）在降低≥2级HFS发生率方面证据最强且最一致，甲钴胺的神经保护调节在Ⅲ期试验中也显示显著获益，而代谢调节（维生素B₆）、角质溶解、抗氧化、结构化教育等策略在多项随机试验中均无效，提示卡培他滨所致HFS主要由炎症与神经病理机制驱动，而非角化异常或代谢通路异常。

多激酶抑制剂（MKI）相关HFSR临床干预映射

共纳入8项临床研究。基于机制的映射揭示其多因素治疗格局，与氟尿嘧啶所致HFS不同。

屏障强化策略：高强度10%尿素乳膏每日三次预防性应用的Ⅲ期多中心试验，显著降低了任意级别HFSR（73.6% vs 56.0%）与≥2级事件（29.2% vs 20.7%）；但每日两次尿素应用的双盲随机试验与舒尼替尼治疗中的二次预防场景均未显示获益。

摩擦减少：含神经酰胺的低摩擦外表面水胶体敷料在随机Ⅱ期研究中显著降低进展为≥2级HFSR的比例（69% vs 29%）。

COX-2抑制：全身COX-2抑制在Ⅲ期随机试验中显著降低≥2级HFSR（63.8% vs 29.3%）与3级事件（19.0% vs 3.4%）。

强效皮质类固醇：预处置外用强效皮质类固醇如氯倍他索，显著提高瑞戈非尼治疗前两个周期无HFSR的患者比例（30% vs 13%）。

止汗抑制：外用氯化铝的前瞻性Ⅱ期试验显示，3级HFSR发生率仅为7.4%，低于历史数据（约20%），提示其在降低严重事件方面的潜在价值。

草本抗炎调节：TDX105外用浸泡液的双盲随机试验显著降低HFSR总体发生率（76.1% vs 53.8%）、3级事件（19.6% vs 7.7%），并延迟HFSR发生中位时间（25天 vs 11天）。

机制×结局矩阵显示，充分剂量的屏障强化、全身COX-2抑制及强效皮质类固醇在降低临床显著性HFSR方面最为一致；摩擦减少与止汗策略进一步支持机械与汗腺因素在发病中的作用。综上，HFSR由机械应力、表皮屏障功能障碍与炎症信号共同作用所致，在机制上与卡培他滨所致HFS存在区别。

讨论

主要发现：本综述系统映射了三类核心抗癌药物皮肤毒性的防治证据。EGFR抑制剂相关皮疹中，综合四环素类或大环内酯类预防策略在多项随机试验中稳定降低≥2级毒性，单药抗生素疗效有限，EGF修复疗法对已发皮损有效，维生素K类策略无可重复的预防获益，NK1受体拮抗剂对瘙痒的疗效存在药物特异性差异。卡培他滨所致HFS中，NSAIDs在Ⅱ/Ⅲ期试验中一致降低≥2级毒性，外用双氯芬酸在大型Ⅲ期研究中获益得到独立日本Ⅲ期试验验证，甲钴胺的神经保护调节在Ⅲ期试验中显著降低≥2级HFS，而吡哆醇、角质溶解剂、抗氧化剂、草本制剂与结构化教育均无预防效应。MKI相关HFSR中，高强度尿素屏障强化在Ⅲ期试验中有效，低频率或二次预防无效；全身COX-2抑制显著降低≥2级HFSR；预处置强效皮质类固醇减少早期事件；水胶体敷料延缓进展；止汗剂降低严重事件；草本抗炎调节同时降低发生率与严重程度。三类毒性的防治响应与病理生理存在明确差异。

机制差异：表型相似的皮肤毒性需根本不同的预防路径。EGFR皮疹最佳应对方案为综合抗炎与屏障导向预防；卡培他滨HFS主要对炎症与神经病理调节产生响应；MKI相关HFSR需屏障强化联合抗炎策略与机械应力减少。这挑战了跨药物类别统一支持性护理的常规做法。

发生率降低与严重程度调节的差异：部分干预可降低≥2级事件发生率（如综合EGFR预防、HFS中的COX-2抑制），另一些仅调节严重程度或保湿参数（如EGFR皮疹的维生素K、HFSR的低频率尿素）。鉴于≥2级事件常驱动剂量调整或治疗中断，发生率降低是更具临床相关性的终点。

研究空白：现有证据仍存在缺口。首先，多数试验未按免疫检查点抑制剂（ICI）联合暴露分层，免疫介导皮肤毒性可能与靶向治疗相关皮肤事件重叠或相互影响，而化疗、靶向与免疫相关皮肤毒性的交互作用尚未明确。其次，机制联合策略的最优组合尚未定义，如COX-2抑制联合神经保护对HFS的叠加效应、屏障强化对HFSR抗炎调节的相对贡献均需进一步阐明。第三，多数试验未纳入生物标志物分层或预测模型，限制了个体化预防。值得注意的是，部分历史沿用实践（如HFS中使用维生素B₆）在多项阴性随机试验后仍缺乏支持证据。

结论

基于机制的映射清晰显示，EGFR抑制剂相关皮疹、卡培他滨所致HFS与MKI相关HFSR的防治响应存在本质差异。尽管近期证据支持结构化预防与抗炎策略，但在联合免疫治疗等当代肿瘤治疗场景中仍存在显著知识缺口。未来的支持性护理应立足毒性特异、机制驱动，并在现行肿瘤治疗范式下开展前瞻性验证。