综述：盐酸氮?斯汀鼻喷雾剂非处方药与处方药治疗变应性鼻炎的药代动力学及耐受性比较

《Current Treatment Options in Allergy》：Pharmacokinetic and Tolerability Comparison Between Over-the-Counter and Prescription Azelastine Hydrochloride Nasal Spray for Allergic Rhinitis Management

　　

目的：变应性鼻炎（AR）是一种影响全球数百万人群的炎症性疾病，带来沉重的医疗负担并显著降低患者生活质量。尽管临床指南推荐鼻用抗组胺药作为AR的一线治疗方案，但当前处方用0.1%盐酸氮?斯汀（HCl）鼻喷雾剂在可及性与药物强度方面存在局限，同时口感与给药频率也被报道是影响鼻喷雾剂治疗依从性的关键因素。本综述旨在比较美国上市的非处方（OTC）盐酸氮?斯汀与处方制剂在可及性、制剂特性及给药方案方面的差异。 近期发现：美国食品药品监督管理局（FDA）于2021年批准0.15%盐酸氮?斯汀作为OTC药物使用。一项新近发表的药代动力学研究显示，与处方制剂（0.10%盐酸氮?斯汀）相比，OTC盐酸氮?斯汀可提供更高的药物暴露量，且未显著改变药物的药代动力学特征或安全性特征。此外，OTC盐酸氮?斯汀可采用每日一次给药方案，替代原有的每日两次给药，并改善了药物的苦味问题。 总结：与0.10%处方剂型相比，OTC 0.15%盐酸氮?斯汀制剂含有更高浓度的活性成分，且具有灵活的给药方案与更好的口感。本综述提示，与处方制剂相比，OTC制剂可在维持相似安全性特征的同时实现更高的全身暴露量，为适宜AR患者提供了一种可及性更高的管理策略。

引言

变应性鼻炎（AR）是一种高发的炎症性疾病，全球受累人数超过4亿，涵盖高达40%的成人及25%的儿童。该病由免疫球蛋白E介导的对吸入性过敏原的反应触发，引发鼻腔、眼部、耳部、鼻窦及咽部黏膜炎症，典型症状包括打喷嚏、鼻塞、鼻痒及流涕。AR对患者的生活质量（QoL）产生广泛负面影响，涉及身体健康、认知与情绪健康、社交互动、睡眠质量及整体生产力等多个维度。鉴于其沉重疾病负担，AR患者亟需获得基于明确临床推荐的有效且可及的治疗选择。此外，AR的管理带来了显著的经济负担，患者直接医疗总成本约为34亿美元，其中处方药费用占比近一半。治疗缺失、治疗不足或治疗不依从已被证实会进一步增加AR的直接与间接成本。值得注意的是，过去十年间，随着非处方（OTC）AR药物的普及以及对处方药物的依赖降低，尤其是OTC鼻用喷雾剂（包括鼻用糖皮质激素（INCS）与鼻用抗组胺药（INAH））的可及性提升，AR相关直接与间接成本已呈下降趋势。美国FDA近期批准OTC盐酸氮?斯汀0.15%鼻喷雾剂，正是这一从处方药向OTC转换趋势的典型代表，为AR患者提供了额外的自我护理治疗选择。依据国家临床指南，FDA批准的氮?斯汀鼻喷雾剂起效时间最快可达30分钟，比现有OTC INCS能为过敏患者提供更快速的鼻部症状缓解。同时，氮?斯汀鼻喷雾剂也被证实可显著改善AR患者的整体生活质量。从处方转为OTC的氮?斯汀为患者带来了显著优势：OTC盐酸氮?斯汀0.15%鼻喷雾剂较处方0.10%制剂可及性更高、缓解持续时间更长且给药选择更多样。OTC制剂具备更高的最大强度，且苦味较处方制剂更轻，本综述旨在结合最新临床指南阐明这些差异，并明确OTC盐酸氮?斯汀0.15%鼻喷雾剂作为AR关键治疗选择的地位。

鼻用抗组胺药：氮?斯汀

盐酸氮?斯汀是第二代H₁受体拮抗剂，与第一代抗组胺药相比，其对H₁受体的亲和力与结合选择性更高。该药可阻断组胺在外周神经与内皮细胞介导的瘙痒及膜通透性增加等作用。除H₁拮抗作用外，体外与动物体内研究均显示氮?斯汀可稳定肥大细胞，阻止组胺及其他炎症介质（包括白三烯、激肽及血小板活化因子）的释放。研究还发现氮?斯汀可激活并内化鼻上皮细胞中瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）受体。作为鼻喷雾剂，盐酸氮?斯汀可快速有效治疗AR，其在非变应性鼻炎中的疗效也可能与其对TRPV1受体的作用有关。FDA已批准多种处方盐酸氮?斯汀鼻用制剂，包括1996年获批的处方制剂Astelin?，含0.10%盐酸氮?斯汀，适用于5岁及以上季节性AR患者及12岁及以上血管运动性鼻炎患者。2021年获批的OTC制剂Astepro?含更高浓度的0.15%盐酸氮?斯汀，适用于6岁及以上成人与儿童的季节性AR及常年性AR。

AR临床治疗指南：鼻用抗组胺药的定位

《Rhinitis 2020：实践参数更新》：美国变态反应、哮喘和免疫学会（AAAAI）强烈推荐将INAH作为季节性AR的初始治疗选择。此外，AAAAI推荐INAH作为各严重程度间歇性AR（IAR）（包括轻度至中重度）的一线药物治疗方案。对于持续性AR，INCS被推荐为轻度疾病的首选一线治疗，而对于中重度持续性AR，指南推荐INCS联合INAH作为一线治疗；对于轻度持续性AR，INAH的推荐等级与口服抗组胺药相当。该推荐基于支持INAH有效性的证据，表明其在缓解AR鼻部症状（如鼻痒、流涕、打喷嚏及鼻塞）方面优于口服抗组胺药。对于中重度持续性AR，2020年联合实践参数工作组推荐INAH联合INCS作为一线治疗。在上述一线治疗中，INAH的起效时间最短（数分钟），而INCS需数小时。INAH在管理鼻塞方面具有优势，且安全性特征不同于INCS。指南指出，早期高剂量临床试验显示INAH嗜睡发生率约为11%，但近期研究显示该比例为0.4%至3%，与安慰剂组相似或略高。相关INCS试验的荟萃分析提示儿童短期生长速度可能减缓，建议在使用最低有效剂量的同时密切监测生长，而INAH产品说明书中无此类风险提示。此外，长期使用INCS的患者中高达28%可能出现鼻出血。

《2023年过敏与鼻科学国际共识声明》（ICAR 2023）：ICAR 2023推荐将INAH作为AR治疗的一线或二线方案。共识强调INAH起效迅速，对鼻塞的疗效优于口服抗组胺药，且在改善眼部症状方面优于INCS。随机对照试验中观察到的症状持续缓解及生活质量改善，进一步巩固了鼻用抗组胺药在AR有效管理中的作用。

AAAAI与ICAR指南均推荐INAH作为AR的一线治疗。随着氮?斯汀以新的OTC剂型实现更广泛的可及性，其为众多患者提供了一种无需处方即可管理轻中度过敏症状的安全、便捷且经济的方式。

强度、口感与持续时间：OTC与处方盐酸氮?斯汀的比较

欧洲过敏与气道疾病研究与教育论坛（EUFOREA）指出了AR管理中的多项未满足需求，其中包括患者频繁选择不当的OTC药物且治疗依从性差。成功的AR管理依赖于恰当的药物选择与良好的患者依从性。一项针对7496名美国人群的鼻部健康内部调查显示，消费者优先考虑快速缓解、24小时有效性及药物强度。此外，苦味是INAH使用者常报告的体验。盐酸氮?斯汀0.15%鼻喷雾剂作为OTC药物上市，提供了更高浓度的氮?斯汀、每日一次的给药选择及更少的味觉相关不良反应。这些制剂与给药特征在多大程度上影响真实世界的药物选择、依从性或临床结局，是未来研究的重要方向。

药物强度：OTC盐酸氮?斯汀0.15%鼻喷雾剂每喷的氮?斯汀浓度较当前处方0.10%制剂高50%。因此，单喷OTC制剂在血液中产生的氮?斯汀浓度高于处方制剂。一项1期、开放标签、单中心、随机、平行组研究比较了三种盐酸氮?斯汀制剂单次给药后的药代动力学特征：盐酸氮?斯汀0.10%（548 μg剂量）、MP03-33（含三氯蔗糖与山梨醇的0.10%盐酸氮?斯汀，548 μg剂量）及MP03-36（含三氯蔗糖与山梨醇的0.15%盐酸氮?斯汀，822 μg剂量）。MP03-36制剂的血药峰浓度（C_max）与药时曲线下总面积（AUC）均高于另外两种制剂。双侧鼻孔各两喷后，MP03-36的平均氮?斯汀C_max为409 pg/mL，而盐酸氮?斯汀0.10%为235 pg/mL，MP03-33制剂为200 pg/mL。此外，MP03-36制剂的平均全身暴露程度（AUC_0-inf）也更高，为9312 pg·hr/mL，而盐酸氮?斯汀0.10%为6122 pg·hr/mL，MP03-33制剂为5122 pg·hr/mL。除C_max与AUC_0-inf升高外，氮?斯汀浓度的增加及三氯蔗糖与山梨醇的添加并未改变其他药代动力学指标。达峰时间（T_max）与消除半衰期（T_1/2）在各治疗组间相似。此外，所有制剂均未报告严重不良事件。这些结果表明，与处方盐酸氮?斯汀0.10%相比，经改良配方的OTC盐酸氮?斯汀0.15%可实现更高的全身暴露量，且不显著改变药物的其他药代动力学特征或消除速率。

氮?斯汀产品的口感：苦味与鼻部不适是INAH常报告的不良反应。一项采用感官描述分析法的随机双盲研究显示，改良配方中添加的山梨醇与三氯蔗糖载体可降低氮?斯汀相关的苦味，且改良配方组的鼻部不适感发生频率低于原研制剂。Shah等人的研究报告，使用含三氯蔗糖与山梨醇的OTC盐酸氮?斯汀0.15%的受试者中8.4%感知到苦味，而使用处方盐酸氮?斯汀0.10%的受试者中为9.4%。尽管苦味并非预设的次要安全性终点进行统计学分析，但尽管浓度更高，OTC 0.15%制剂的苦味感知者比例更低。其他研究发现，使用处方氮?斯汀（每日一次或两次给药）的患者中，8.3%至19.7%报告出现苦味；而在使用OTC盐酸氮?斯汀0.15%的不同人群研究中，该比例为2.4%至8.4%。这些研究纳入的患者人群与临床场景不同，并非用于直接比较两种疗法的不良反应发生率。OTC盐酸氮?斯汀0.15%通过添加山梨醇与三氯蔗糖的改良配方，不仅降低了氮?斯汀常见的苦味，还减少了鼻部不适感。通过解决口感与舒适度这一关键问题，OTC盐酸氮?斯汀0.15%有望提升患者依从性，最终改善AR的症状管理。

给药持续时间与方案：EUFOREA将依从性差列为AR管理的主要局限。重要的是，每日一次给药已被证实可显著提升各类治疗的依从性。OTC盐酸氮?斯汀0.15%提供灵活的给药选择，允许每日一次或每日两次给药，可为室内外过敏引发的鼻塞、流涕、打喷嚏及鼻痒提供长达24小时的缓解。相比之下，处方盐酸氮?斯汀0.10%制剂限定为每12小时给药一次。OTC盐酸氮?斯汀0.15%每日一次给药方案的疗效与耐受性已有充分证据支持，Howland等人及Van Bavel等人的研究均显示，该方案可显著改善反射性与即时性总鼻症状评分（TNSS），疗效持续长达24小时。需注意这些研究在同一地理区域开展，受试者暴露于德克萨斯山雪松花粉，这可能限制结果对其他花粉类型与地区的普适性。提高治疗依从性最终可能有助于获得更优的AR临床管理结局。

结论

综上所述，本综述从药代动力学、口感及给药方案维度，比较了OTC鼻用盐酸氮?斯汀0.15%与处方盐酸氮?斯汀0.10%的差异。综述全面阐述了支持OTC盐酸氮?斯汀0.15%有效性与起效时间的广泛药代动力学特征，同时证实其消除特征与处方制剂相当。本综述亦强调了权威卫生机构发布的指南，进一步支持鼻用抗组胺药作为AR一线治疗的地位。鼻用抗组胺药起效迅速的特点使其区别于鼻用糖皮质激素，而OTC盐酸氮?斯汀0.15%苦味减轻与作用时间延长，使其成为众多患者可无需处方即可管理过敏症状的合适选择。最佳治疗应由医师指导，以确保诊断准确与药物选择恰当。此外，目前尚无研究直接比较处方与OTC氮?斯汀在AR与非AR中的生活质量影响、成本效益及疗效，未来需在这些领域开展研究，以进一步提升临床实践中对氮?斯汀的理解与应用。