《European Journal of Pediatrics》：Acromelic dysplasias: similarities and differences in clinical and molecular findings in 12 Turkish patients
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本研究旨在比较肢端发育不良症患者的临床与自然史及影像学特征差异。研究人员纳入9个家系共12例经基因检测确诊的肢端发育不良症患者，其中8例完成中位时长8.1年的随访。单等位致病性变异检出于FBN1（肢端短小发育不良症，n=3）与GNAS（Albright遗传性骨
本研究旨在比较肢端发育不良症患者的临床与自然史及影像学特征差异。研究人员纳入9个家系共12例经基因检测确诊的肢端发育不良症患者，其中8例完成中位时长8.1年的随访。单等位致病性变异检出于FBN1（肢端短小发育不良症，n=3）与GNAS（Albright遗传性骨营养不良症，n=1）。双等位致病性变异分别检出于ADAMTSL2（1型胶状侏儒症，n=4）、ADAMTS10（1型Weill-Marchesani综合征，n=3）及ADAMTS17（4型Weill-Marchesani综合征，n=1）。共发现5个新型变异。所有患者均存在身材矮小；1型胶状侏儒症患者身高均在随访期间恢复正常，其中2例初始肢端短小及手部X线显示的宽指骨随时间消退。假肌样体型、关节活动受限、踮足步态与骨龄延迟是1型胶状侏儒症的常见表现；1型Weill-Marchesani综合征患者亦可见假肌样体型、关节受限与骨龄延迟；肢端短小发育不良症仅表现为轻度关节受限；智力障碍仅见于4型Weill-Marchesani综合征患者；球形晶状体为Weill-Marchesani综合征特异性表现；异位骨化见于Albright遗传性骨营养不良症患者。结论：研究结果凸显肢端发育不良症临床与遗传的高度异质性，强调整合临床与分子评估对精准分型与随访管理的必要性。已知：肢端发育不良症是一类罕见结缔组织病，以身材矮小、短指畸形与关节僵硬为核心特征，由参与细胞外基质组织及TGF-β相关信号通路的基因变异所致。新发现：ADAMTSL2、ADAMTS10及ADAMTS17中检出的5个新型变异拓展了肢端表型的分子谱；踮足步态联合早期表现（身材矮小、肢端短小、X线示近端指骨增宽）可提示ADAMTSL2相关的1型胶状侏儒症。
该研究发表于《European Journal of Pediatrics》，针对肢端发育不良症这一组罕见先天性结缔组织病的诊断与分型难题展开深入探讨。此类疾病以身材矮小、短指畸形、进行性关节僵硬、假肌样体型及眼、心、呼吸系统等多系统受累为特征，由微纤维网络蛋白编码基因缺陷导致，核心发病机制涉及细胞外基质稳态失衡及转化生长因子β（TGF-β）信号通路调控异常。目前临床实践中，不同亚型间表型重叠度高，传统仅靠临床表现的分型方式易导致误诊漏诊，且自然病程演变规律与基因型-表型关联尚未完全明确，给精准诊疗和长期管理带来挑战。为此，研究人员开展了一项回顾性队列研究，纳入12例来自9个土耳其家系的经分子确诊的肢端发育不良症患者，完成中位8.1年的长期随访，系统分析各亚型的临床、影像及分子特征，旨在揭示其异质性规律，为精准分型提供依据。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：在单中心三级转诊机构中筛选符合入组标准的分子确诊患者，依据既有临床标准完成表型分型；提取外周血基因组DNA，采用外显子测序技术进行变异检测，结合生物信息学注释工具与多个公共数据库进行变异过滤与致病性预测，严格遵循美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南对变异进行解读，并通过Sanger测序验证新型变异及进行家系共分离分析。
研究结果如下：
基线特征：队列共纳入6例男性与6例女性，首次就诊中位年龄为6.5岁，中位随访时间为8.1年。
临床发现：根据临床标准分为5个亚型：4例1型胶状侏儒症均由ADAMTSL2双等位变异所致，男性为主，均以身材矮小或面容异常为首发表现，初诊身高标准差评分（SDS）为-2.1至-3.2，随访末改善至-1.8至-1.9，均存在眼距宽、鼻梁宽、长平人中、上唇薄等特殊面容，伴关节受限、踮足步态，3例接受跟腱手术，2例呈假肌样体型，心脏受累以房间隔缺损、二尖瓣反流、肺动脉狭窄为主，无智力障碍；手部X线示短管状骨、近端指骨增宽，骨龄延迟，随访中骨骼改变减轻，1例出现肋骨增宽、髋外翻与股骨颈缩短。3例肢端短小发育不良症均由FBN1杂合变异所致，女性2例、男性1例，均以身材矮小为首发表现，初诊身高SDS为-3.2至-5.7，随访中1例进一步下降，均具球状鼻、鼻孔朝前、长人中、厚唇小口特征，仅1例有关节受限，1例合并二尖瓣病变与癫痫，无眼部异常；手部X线示短管状骨、近端及中间指骨增宽，第2、5掌骨切迹，仅1例骨龄延迟。4例Weill-Marchesani综合征中3例为1型（ADAMTS10双等位变异）、1例为4型（ADAMTS17双等位变异），均存在身材矮小、手部长度低于第3百分位，1型患者均呈假肌样体型、关节受限、踮足步态，4型患者无上述表现；所有患者均存在球形晶状体，1型患者合并晶状体异位与青光眼，4型仅见球形晶状体；心脏受累仅见于1型，包括二尖瓣反流、主动脉瓣狭窄、肺动脉狭窄；智力障碍仅见于4型患者；手部X线均示短管状骨、第5中节指骨缩短、骨龄延迟，1型患者同时伴近端及中间指骨增宽。1例Albright遗传性骨营养不良症由GNAS杂合变异所致，以短指畸形为首发表现，身高SDS从初诊-1.3降至随访末低于-2，生化示甲状旁腺激素持续升高但血钙血磷正常，影像学示短宽掌骨与胫骨内侧异位骨化。
分子发现：共检出9个变异，均为错义变异（除1个ADAMTS10剪接位点变异外），FBN1与GNAS为杂合变异，其余基因为纯合变异；5个为新型变异，分别位于ADAMTSL2（c.2053T>A、c.1400C>G）、ADAMTS10（c.1040G>A、c.1191-1G>T）及ADAMTS17（c.1118G>A），其中3个为意义未明变异，2个为可能致病性变异。
讨论部分系统阐释了各亚型的核心鉴别要点：1型胶状侏儒症的特征性组合为身材矮小、肢端短小、X线示近端指骨增宽、踮足步态与特殊面容，随年龄增长骨骼改变可减轻；肢端短小发育不良症关节受累更轻，具特征性掌骨切迹；Weill-Marchesani综合征以球形晶状体为鉴别核心，1型伴关节僵硬与心脏病变，4型则合并智力障碍；Albright遗传性骨营养不良症以异位骨化、短宽掌骨与甲状旁腺激素升高为标志。研究结论指出，肢端发育不良症虽共享核心骨骼特征，但各亚型具独特临床轨迹，整合临床、影像与分子数据是实现精准分型与个体化随访的核心路径。
