基于感染波次分层的新冠后遗症自我感知症状严重程度特征研究：超越新冠——一项德国前瞻性多中心队列研究

《Infection》：Characterization of post-COVID syndrome by self-perceived symptom severity stratified by infection wave: beyond COVID, a prospective, multicenter cohort study in Germany

　　

摘要 新冠后遗症（Post-COVID Syndrome, PCS）指SARS-CoV-2感染3个月后持续至少2个月的症状。既往研究在样本选择、调查工具及随访周期方面存在显著异质性，尤其在住院与非住院患者、不同关切变异株（Variants of Concern, VOCs）对症状频率与严重程度的影响方面差异明显。本研究为“超越新冠”（Beyond COVID）前瞻性多中心队列研究，在德国六座城市招募两类人群：一是当地公共卫生部门登记PCR阳性的个体，二是2021年3月1日后感染并曾住院的患者。参与者按首次感染时的主导VOCs分组，通过问卷评估基础疾病、感染期症状及持续症状，计划每6个月随访一次，总时长3年。本研究报告基线访视（Baseline Visit, BV）数据。共纳入1257名参与者（13%为住院来源，87%为社区来源），以BA.2感染最多（35%），其次为Delta（27%）、BA.1（19%）及Alpha（17%）。平均年龄47.1岁，女性占59%。72%的参与者报告至少一种持续症状，最常见为疲劳（33%），其次为注意力障碍（25%）与呼吸困难（22%）。女性、受教育程度较低、感染至基线访视间隔时间较短均与持续症状发生率及严重程度较高相关。在所有VOCs中，BA.1与BA.2感染者的持续症状发生率及严重程度最低。基线数据分析证实新冠后遗症比例较高，而奥密克戎（Omicron）变异株的后遗症风险更低。研究人员预期长期随访及临床检查、血液样本、社会人口学与心理社会数据的综合分析将进一步阐明PCS特征。

论文解读

研究背景

新冠大流行截至2024年12月已致全球超7.77亿确诊病例。早期研究即发现部分患者康复后仍存在持续症状，世界卫生组织（WHO）将其定义为“新冠后状况”（Post-COVID-19 Condition, PCC），症状需在感染至少8周后持续存在；英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）则定义为感染后至少12周的症状，二者均区别于“长新冠”（Long COVID，感染后4至12周的症状）。由于多数研究未严格遵循统一定义，“新冠后遗症”（Post-COVID Syndrome, PCS）及“Post COVID”常被用作涵盖上述概念的统称。文献报道PCS患病率差异巨大，约为2%至80%，这与定义不统一、随访时间差异、VOCs不同及研究对象特征差异密切相关。既往研究多基于高度选择的患者转诊样本或在线调查，可能存在自荐偏倚，且较少同时覆盖多种VOCs并系统评估症状严重程度。

研究方法

本研究为前瞻性多中心队列研究，样本来源于德国北莱茵-威斯特法伦州的六个大学医院所在地，分为两类：一是由当地公共卫生部门登记的PCR阳性社区人群，二是2021年3月1日后因新冠住院的患者。纳入标准为居住在研究区域、年龄18至75岁、PCR确诊感染、首次感染距基线访视至少3个月、具备参与调查的语言能力。基线访视包括问卷调查、临床检查及生物样本采集（血液、尿液、唾液），并计划在第3（可选）、6、12、18、24、30及36个月随访。问卷收集基础疾病、急性感染期症状、持续症状及其持续时间与严重程度、生活质量、功能障碍及社会人口学与心理社会因素等信息。VOCs依据德国各波次疫情时间分配：Alpha（2021年第9–30周）、Delta（第31–51周）、BA.1（第52周至2022年第8周）、BA.2（第9–21周）、BA.5（第22周起）。统计分析采用描述性统计、Logistic回归及线性回归模型，校正疫苗接种、研究中心、教育水平、再感染情况及感染至基线时间间隔等混杂因素。

研究结果

研究人群

共纳入1257名完成基线数据分析的参与者，其中社区来源占87%。中位感染至基线时间为382天，平均年龄47.1岁，女性占59%，59%具高等教育学历。82%有至少一种基础疾病，平均患病人数2.6种，84%在首次感染前已接种疫苗。

按VOCs分层

BA.2感染者比例最高（34.6%），BA.5最低（2.4%）。不同VOCs间的教育水平、性别比例及基础疾病分布存在差异。

持续症状及严重程度

急性感染期平均症状数为7.7个，基线访视时为2.7个。Alpha、Delta及BA.5的持续症状发生率高于BA.1与BA.2；严重程度随VOCs演变呈下降趋势。

多变量回归分析结果

女性（OR=1.50，95%CI 1.14–1.97）、低教育水平（OR=2.30，95%CI 1.71–3.10）及感染至基线时间间隔较短（OR=0.92，95%CI 0.88–0.96）与持续症状发生风险升高显著相关；BA.1（OR=0.28，95%CI 0.12–0.7）与BA.2（OR=0.21，95%CI 0.08–0.5）的风险显著低于Alpha。症状严重程度方面，低教育（β=1.184，95%CI 0.854–1.515）与女性（β=0.567，95%CI 0.25–0.883）关联更高，所有奥密克戎变异株的严重度均低于Alpha。

不同VOCs的症状频率

疲劳是最常见症状（总体32.8%），其次为注意力障碍（25.4%）与呼吸困难（22%）。Alpha与Delta的疲劳、注意力障碍、呼吸困难及嗅觉味觉障碍发生率显著高于BA.1与BA.2。

症状簇分析

慢性疲劳样症状簇最常见（23.5%），其次为呼吸道（9.1%）、神经感觉（6.9%）、系统性炎症慢性疼痛（5.1%）及胃肠道（2.7%）簇。Alpha与Delta在各症状簇的发生率普遍高于BA.1与BA.2。

讨论与结论

本研究基线数据表明，PCS在不同VOCs间存在显著差异，奥密克戎变异株的后遗症发生率与严重程度均低于Alpha与Delta。女性、低教育水平及较短的感染至基线间隔是持续症状及严重程度的独立预测因子，而年龄、疫苗接种状态及再感染次数未见显著影响。疲劳、注意力障碍及呼吸困难是跨VOCs的主要持续症状，且奥密克戎感染者的神经感觉症状明显减少。研究局限性包括可能的症状患者参与偏倚、低应答率、主观症状缺乏标准化量表测量及VOCs仅依据感染时间推断。总体而言，本研究提供了住院与社区人群在多种VOCs背景下PCS症状特征的重要证据，结合后续三年随访及实验室与临床数据，将进一步揭示PCS的自然病程与风险因素，并借助与其他大型队列的合作增强结果的普适性。论文发表于《Infection》。