综述：新型冠状病毒奥密克戎变异株致病严重程度：一项全球系统性评价

《Infectious Diseases and Therapy》：Severity of COVID-19 Omicron Variants: A Global Systematic Review

　　

摘要 引言：严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）新变异株的持续出现，使得研究人员亟需更新关于2019冠状病毒病（coronavirus disease 2019，COVID-19）严重程度及疾病负担的证据，以更好地理解其对预防、治疗及医疗系统的影响。 方法：本系统性评价旨在通过比较住院率、重症监护室（intensive care unit，ICU）入住率及死亡率等指标，明确自奥密克戎变异株首次发现以来出现的SARS-CoV-2关注变异株（variants of concern，VOC）之间的相对疾病严重程度。研究人员预先注册了研究方案（PROSPERO注册号：CRD42024619193）。检索人员于2024年11月对MEDLINE和EMBASE数据库进行了系统性检索，并补充检索了2022至2024年的会议文献。研究人员采用人群、暴露、比较、结局（Population, Exposure, Comparisons, Outcomes，PECO）标准筛选纳入文献，并使用乔安娜布里格斯研究所（Joanna Briggs Institute，JBI）《证据合成手册》中发布的偏倚风险评估工具对纳入的原始研究进行质量评价。结局指标涵盖经基因测序或流行优势期确定的奥密克戎变异株相关的住院、ICU入住、死亡及各种复合终点。 结果：共有32项研究符合纳入标准，其中大部分报告了早期奥密克戎BA.5（n=23）和XBB（n=24）变异株的相对疾病严重程度。总体而言，各奥密克戎亚系的COVID-19严重程度似乎大致相当。在直接比较不同严重程度结局与早期SARS-CoV-2变异株的少数研究（n=7）中，部分研究报告了严重程度的轻微升高或降低，但这些差异通常无统计学意义。五项按合并症存在情况分层的研究指出，合并症是COVID-19疾病结局显著恶化的预测因子（p=0.000–0.027）。 结论：本系统性评价总体表明，奥密克戎亚系间的COVID-19疾病严重程度具有可比性。鉴于SARS-CoV-2亚系持续涌现，研究结果强调了持续开展SARS-CoV-2疫苗接种联合早期抗病毒干预的必要性，以支持COVID-19相关发病与死亡的短期管理及长期降低。

引言

严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）新变异株的持续出现，促使研究人员不断更新关于2019冠状病毒病（COVID-19）临床特征、疾病严重程度及负担的证据，以阐明新变异株对预防、治疗及医疗系统的影响。个体、机构及社会层面的多种保护与风险因素均会影响疾病的临床进程。疫苗接种在疫情早期为预防重症提供了实质性保护，但奥密克戎变异株的出现伴随着免疫逃逸突变，导致疫苗有效性较早期变异株有所下降，这反映了免疫逃逸与时间推移导致的免疫力减弱的共同作用，然而疫苗仍对重症提供有意义的保护。尽管疫苗可及，COVID-19相关的住院与死亡仍持续存在，尤其在被视为重症高风险人群中。既往研究表明，相较于德尔塔（Delta）等早期变异株，奥密克戎变异株的致病严重程度有所降低，表现为住院率、ICU入住率、死亡率及呼吸治疗需求下降。然而，在本文撰写时，尚无已发表的证据评估BA.2亚系之后新发变异株的影响，本研究旨在填补这一空白。

方法

本系统性评价已在PROSPERO注册（ID: CRD42024619193），遵循《Cochrane干预措施系统性评价手册》指导，并按照《系统性评价和荟萃分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南进行报告。

检索策略：检索人员于2024年11月26日在OVID平台上制定了针对EMBASE的全面检索策略，并适配至MEDLINE。此外，研究人员于2025年4月1日进行了灰色文献补充检索，涵盖2022年1月1日至2024年12月31日期间欧洲临床微生物与传染病学会（ESCMID）及美国感染病学会（IDWeek）联合年会的会议记录，并对相关系统性评价进行了引文追溯。

研究合格性：两名评审员依据预设的人群、暴露、比较、结局（PECO）标准对检索到的文献进行题目与摘要筛选。符合标准的记录进入全文筛选阶段，由同一组评审员依据相同标准进行评估，筛选过程中的分歧由第三位资深评审员解决。一名评审员提取符合标准文献的相关数据，并由第二名评审员验证。研究人员使用JBI《证据合成手册》中的偏倚风险评估工具对所有纳入的原始研究进行评价，该过程由两名评审员独立完成并交叉核对。

结果

纳入研究概述：本研究初筛共识别1988条记录，经过题目摘要及全文筛选后，最终32项研究符合纳入标准并报告成人数据。大多数出版物（64%）为回顾性队列研究，聚焦于欧美地区（66%）。最常报告的结局为死亡率（n=17），其次为住院率（n=16）及反映疾病严重程度的复合结局（n=13）。纳入研究的患者群体异质性较大，多数分析社区或住院人群，其余则聚焦于器官移植受者、血液病患者及60岁以上老年人群等高风险群体。绝大多数研究针对奥密克戎BA.5（n=23）和XBB（n=24）亚系，未发现关于JN.1之后新亚系的合格出版物。

不同优势变异株时期的疾病严重程度比较：在32篇出版物中，14篇报告了调整后的结果，涉及BA.2、BA.4、BA.5、BN.1、BQ.1、CH.1.1、JN.1、HV.1及XBB等亚系对疾病严重程度、住院、死亡、ICU入住及氧疗的影响。其中86%的研究调整了年龄因素，79%调整了性别因素，同时结合了时间点、种族、合并症及地域等因素。七项研究直接比较了不同时期变异株的复合严重程度、住院、ICU入住及死亡风险，结果显示各奥密克戎亚系间的风险具有可比性。虽有两项研究报告近期变异株严重程度略有上升，五项报告显示略有下降，但其95%置信区间较宽且大多跨越1，表明差异无统计学意义。住院与死亡率的比较结果亦类似，仅个别研究观察到EG.5变异株时期的住院风险高于HV.1或JN.1时期，但JN.1与HV.1之间风险相当；死亡率的比较结果在不同研究中存在冲突。有限的统计比较显示，XBB与JN.1变异株对氧疗的需求无显著差异（校正比值比：0.83，95%置信区间0.54–1.28；p=0.402）。

合并症的影响：鉴于合并症会导致更差的COVID-19结局，研究人员计划进行亚组分析。然而，63%的研究仅在基线人口学特征中报告了合并症的存在，仅有五项研究按合并症程度对结局进行了分层。这些研究涉及的合并症包括基础器官疾病、高血压、恶性肿瘤、帕金森病及2型糖尿病等。虽然五项研究均未报告合并症对不同变异株时期严重程度影响的交互作用，但一致表明，在所有评估时期内，合并症均是患者结局恶化的显著预测因子。

讨论

总体而言，本系统性评价发现各奥密克戎亚系间的COVID-19疾病严重程度具有可比性，且合并症是贯穿各时期的不良结局一致预测因子，这凸显了持续开展疫苗接种与抗病毒治疗的必要性。然而，许多研究未充分报告详细的基线特征，且大多未考虑混杂因素或通过回归分析进行全面调整，对效应修饰的探讨亦十分有限。尽管本综述显示严重程度相似，但亦有近期研究指出更晚近的奥密克戎亚系存在严重程度轻微下降趋势，不过同样缺乏统计学意义，这可能归因于事件发生率低导致的统计效能不足或未充分考虑疫苗接种与自然感染的影响。

回顾前奥密克戎时期与早期奥密克戎时期的趋势，疾病严重程度呈逐渐下降趋势（德尔塔除外），这很可能与随时间推移人群混合免疫水平提高及抗病毒治疗使用增加有关。此外，刺突蛋白突变虽主要影响传播力，但也可能在一定程度上影响毒力。本综述观察到的严重程度相似性，反映了人群免疫力波动（加强针接种、免疫力随时间减弱、新变异株引发的自然免疫）、季节性感染高峰以及抗原漂移的综合作用。随着人群免疫异质性的增加，对变异株严重程度的解释必须置于免疫动态背景下，未能充分考虑时间、免疫力衰减、接种状态及既往感染的研究可能会高估生物学差异。

基于上述因素，研究结果强调了奥密克戎亚系持续存在的重症风险及合并症人群的高危性，支持继续开展疾病监测及预防治疗策略。由于研究设计、人群、暴露定义及结局指标的异质性过高，本研究未进行荟萃分析。未来的研究应侧重于基于基因测序的变异株鉴定，而非单纯依赖优势期推定，并应填补KP.2、KP.3、XEC及LP.8.1等更近期亚系的证据空白。

局限性：本研究仅纳入成人文献，且研究间可比性受限。此外，未预设突破性感染的亚组分析，且暴露定义的不一致（优势期推定与基因测序并存）及合并症分层数据的匮乏也是本研究的局限。仅纳入英文文献的决定预计未对结论产生实质影响。

结论

本系统性评价未发现奥密克戎亚系间COVID-19疾病严重程度存在显著差异的确凿证据。尽管直接比较的研究数量有限，这些发现仍为理解不断演变的COVID-19流行态势提供了宝贵见解，并强调了预防或早期干预SARS-CoV-2感染以降低相关发病与死亡的持续必要性。研究结果有助于增强研究人员对新发VOC临床特征与疾病负担的理解，并为进一步深入探究特定变异株提供了依据。