抑制管状上皮细胞中的MyD88可缓解败血症相关急性肾损伤中的细胞衰老

《Inflammation》：Inhibition of MyD88 in Tubular Epithelial Cells Alleviates the Cellular Senescence in Sepsis-Associated Acute Kidney Injury

　　

摘要

细胞衰老已被证实是急性肾损伤（AKI）的重要诱因；然而，其在脓毒症相关性急性肾损伤（SA-AKI）中的作用尚未得到充分研究。本研究旨在探讨细胞衰老在SA-AKI中的机制，并确定Toll样受体（TLR）/MyD88信号通路的作用。通过建立盲肠结扎和穿刺（CLP）小鼠模型来诱导SA-AKI。在损伤后24小时、48小时和72小时，利用衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-Gal）染色、免疫荧光和定量实时PCR（qPCR）技术检测细胞衰老标志物和炎症指标。通过整合转录组学和蛋白质组学分析，识别出与SA-AKI相关的关键基因。利用人类肾细胞系HK-2评估MyD88在肾小管上皮细胞衰老中的作用，随后通过特异性敲除Myd88的小鼠模型研究MyD88在体内的作用。CLP后72小时，SA-AKI表现为SA-β-Gal活性、p21表达、DNA损伤和炎症细胞因子生成显著增加，同时层粘连蛋白B1（LAMNB1）表达降低，增殖活性减弱，表明细胞衰老被诱导。此时也观察到炎症细胞浸润。整合组学分析表明MyD88是关键候选分子。在HK-2细胞中，药物抑制MyD88可减轻脂多糖诱导的细胞衰老和炎症反应。同样，在肾小管上皮细胞中特异性敲除Myd88可显著降低SA-AKI后的细胞衰老、炎症浸润和肾损伤。这些发现表明，SA-AKI中的细胞衰老至少部分由TLR/MyD88信号通路介导。针对这一通路可能成为缓解SA-AKI进展和改善肾功能的潜在治疗策略。