《International Journal of Hematology》：Darbepoetin alfa for the treatment of anemia in myelodysplastic syndromes: a post-marketing surveillance study in Japan
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研究人员于日本开展了一项上市后监测（UMIN000056049，2015–2024年），旨在评估达贝泊汀α（Darbepoetin alfa, DA）治疗骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndromes, MDS）相关贫血长达治疗启动后5
研究人员于日本开展了一项上市后监测（UMIN000056049，2015–2024年），旨在评估达贝泊汀α（Darbepoetin alfa, DA）治疗骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndromes, MDS）相关贫血长达治疗启动后5年的长期安全性和有效性。在1834例患者中（中位年龄：79.0岁），国际预后评分系统（International Prognostic Scoring System, IPSS）风险类别分布为：低危（Low）39.3%；中危-1（Intermediate-1）45.1%；中危-2（Intermediate-2）7.7%；高危（High）2.8%。中位（范围）给药持续时间、给药间隔和每周剂量分别为330.0（1–1863）天、1.7（0.2–41.5）周和240.0（30.0–250.0）μg。治疗中止原因包括疗效不足（36.9%）和不良事件（Adverse Events, AEs）（31.2%）。75.1%的患者报告了不良事件，包括肺炎（16.6%）和转化为急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）（9.0%）。平均血红蛋白（Hemoglobin, Hb）浓度（n=1821）从基线的7.6 g/dL增加至52周后的>9.0 g/dL。65.2%的患者红细胞输注量较基线减少≥50%。在输血依赖患者（n=909）中，最高的输血脱离率在第4–5年达到40.9%。按IPSS风险组划分的5年总生存/无白血病生存（Overall/Leukemia-free survival）率（n=1826/1814）分别为：低危，49.5%/48.8%；中危-1，31.1%/30.2%；中危-2，11.9%/10.4%；高危，0%/0%。MDS的不良预后因素包括IPSS风险类别、年龄、染色体异常和血小板计数。未发现新的安全性或有效性问题。
研究背景与目的：
骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndromes, MDS）是一组造血干细胞恶性肿瘤，主要表现为血细胞发育异常（病态造血）和血细胞减少，晚期可转化为急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia, AML）。对于伴细胞减少症状的低危MDS患者，主要治疗侧重于纠正细胞减少，包括针对贫血的红细胞输注等，以改善患者状况。细胞因子治疗药物，如促红细胞生成素（Erythropoietin, EPO）等促红细胞生成刺激剂（Erythropoiesis-Stimulating Agents, ESAs）和粒细胞集落刺激因子，被推荐作为低危细胞减少患者的有效治疗选择。达贝泊汀α（Darbepoetin alfa, DA）是一种长效ESA，于2014年在日本获批用于治疗MDS相关贫血，推荐剂量为240 μg每周一次皮下注射。然而，此前为获得日本批准进行的临床试验仅纳入了52例IPSS低危或中危-1风险的红细胞输注依赖患者，且其中仅15例在48周观察期内接受了推荐的240 μg每周一次的剂量，因此当时关于DA治疗MDS贫血的临床数据较为有限。为了收集额外的真实世界数据，研究人员在日本开展了这项达贝泊汀α的上市后监测（Post-marketing surveillance, PMS）研究，旨在真实临床条件下评估DA治疗MDS相关贫血长达5年的长期安全性和有效性。
主要关键技术方法：
研究人员开展了一项观察性上市后监测研究（UMIN000056049），于2015年2月至2024年10月在日本进行，符合日本Good Post-marketing Study Practice (GPSP)规范。合格受试者为真实临床实践中接受DA治疗的MDS相关贫血患者，观察期为DA治疗启动后5年。安全性分析人群为1834例患者，有效性分析人群为1821例患者。研究人员收集了不良事件（Adverse Events, AEs）并编码为药物不良反应（Adverse Drug Reactions, ADRs），使用《监管活动医学词典》日本版27.0（MedDRA/J）进行编码。有效性评估包括DA启动后260周内平均血红蛋白（Hemoglobin, Hb）浓度变化、每年红细胞输注状态、基于输血量或Hb变化评估的红系反应（分为轻微反应、主要反应），以及研究者每年的临床总体印象评估。总生存（Overall Survival, OS）和无白血病生存（Leukemia-Free Survival, LFS）数据每年收集一次，长达5年。统计分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank检验比较亚组，多变量Cox比例风险模型分析死亡的预后因素及死亡和转化为AML的预后因素，使用SAS 9.4软件进行分析。
研究结果：
患者 disposition 及特征：
共有2091例患者于2015年2月至2019年6月从460个中心注册。排除调查表不可用、无发表许可及未接受DA的患者后，最终1839例患者纳入分析人群，安全性分析人群1834例，有效性分析人群1821例。患者中位年龄为79.0岁。IPSS风险类别分布为：低危39.3%，中危-1 45.1%，中危-2 7.7%，高危2.8%。
达贝泊汀α治疗状态及中止：
DA每次给药的平均剂量在启动后2至260周期间为209.4–221.7 μg，无明显变化。中位（范围）每周给药次数为0.6（0.0–1.6）次，每周剂量为240.0（30.0–250.0）μg。平均给药间隔在第2周为1.4周，第12–48周为2.0–2.7周，第52–260周为3.0–4.0周，显示长期治疗患者给药间隔有延长趋势。中位（范围）给药期和给药间隔分别为330.0（1–1863）天和1.7（0.2–41.5）周。86.5%的患者在5年内中止DA治疗，主要原因为疗效不足（36.9%）或不良事件（31.2%）。较高的IPSS风险与较短的中止时间相关。
MDS治疗合并用药：
55.2%的患者未合并使用MDS治疗药物，44.4%合并使用了MDS药物。最常使用的合并MDS导向药物（≥10%）包括：醋酸美替诺龙37.9%，阿扎胞苷22.3%，甲萘醌15.1%，环孢素12.9%和泼尼松龙12.4%。5.3%的患者合并使用粒细胞集落刺激因子。79.0%的患者合并进行了红细胞输注。
安全性：
不良事件和药物不良反应总结显示，常见不良事件为肺炎、转化为AML、MDS进展、心力衰竭和败血症。常见药物不良反应为转化为AML、死亡、肺炎和嗜酸性粒细胞计数增加，这些事件在不同IPSS风险类别中均有观察到。与恶性肿瘤发生或进展相关的药物不良反应主要为与MDS进展相关的AML相关药物不良反应。除AML外，与恶性肿瘤发生或进展相关的药物不良反应在有无实体瘤既往史或合并症的患者中各有一例。
有效性：
平均Hb浓度在基线时为7.6 g/dL，4–48周时为8.3–8.9 g/dL，52–260周时为9.0–9.6 g/dL，显示长期治疗后平均Hb浓度有升高趋势。根据给药前输血史分层的给药后红细胞输血状态显示，在红细胞输注依赖患者（n=909）中，最高的年度输血脱离比例为第4–5年的40.9%。在红细胞输注非依赖患者（n=911）中，各时间点的年度输血避免比例约为60%（58.5%–64.9%），第4–5年仍为63.7%。红系反应（轻微、主要）总结显示，在有效性分析集（n=1821）中，65.2%的患者显示轻微或以上反应（输血量较基线减少≥50%），30.4%的患者达到主要反应（输血脱离且Hb最大浓度较基线增加≥1.0 g/dL）。按IPSS风险类别，轻微或以上反应和主要反应的最高比例均为低危患者。在特定时间点评估红系反应，第8周轻微或以上反应为54.5%，主要反应为19.7%；第52周轻微或以上反应为62.8%，主要反应为27.5%。累积红系反应曲线显示，轻微或以上反应的中位反应时间为2天，主要反应为16天。按患者背景分析红系反应，无论既往是否使用ESA，轻微或以上/主要反应比例大致相当（无既往ESA：65.4%/30.1%；有既往ESA：63.9%/35.3%）。治疗前EPO浓度越低，反应率越高（<200 mIU/mL：74.0%/36.1%；200–<500 mIU/mL：58.9%/30.9%；≥500 mIU/mL：47.8%/15.9%）。主要核型方面，del(20q)和-Y患者的反应率相对较高，-7或del(7q)及复杂核型（≥3个异常）患者反应率较低。研究者评估的临床总体印象显示，随着DA治疗进展，有效比例呈上升趋势，较高的IPSS风险与最终评估时有效比例较低、无效比例较高相关。
总生存（OS）和无白血病生存（LFS）：
较高的IPSS风险与显著较短的中位OS/LFS（p<0.0001）和较低的5年OS/LFS率相关：低危 49.5%/48.8%，中危-1 31.1%/30.2%，中危-2 11.9%/10.4%，高危 0%/0%。有染色体异常的患者中位OS/LFS显著较短（p<0.0001），5年OS/LFS率分别为正常核型42.4%/41.3%，任何染色体异常24.0%/23.6%。按主要核型，del(20q)预后较好，-5或del(5q)、-7或del(7q)及复杂核型预后较差。DA治疗后最高Hb浓度水平越高，中位OS/LFS显著越长（p<0.0001），≥10 g/dL者5年OS/LFS率为47.8%/46.6%。有红系反应（主要或轻微）的患者中位OS/LFS显著长于无红系反应者（p<0.0001），主要红系反应者5年OS/LFS为40.5%/40.8%，轻微反应者33.9%/33.9%，无反应者14.2%/13.5%。
预后因素分析：
多变量分析确定IPSS风险类别、年龄、细胞遗传学发现、治疗前血小板计数以及恶性肿瘤既往史或合并症是与不良预后（死亡，以及死亡和转化为AML）相关的显著因素（p<0.01）。较高的IPSS风险、较高年龄、存在染色体异常、较低的治疗前血小板计数以及恶性肿瘤既往史或合并症与两项分析中的较高风险比相关。
讨论与结论总结：
研究人员在讨论中指出，该上市后监测评估了日本临床条件下DA治疗MDS相关贫血的长期安全性和有效性，与先前的临床试验相比，未发现安全性或有效性的新担忧。本研究中患者的年龄分布与日本一般MDS人群相似。虽然DA对IPSS中危-2和高危风险的疗效和安全性尚未完全确立，但真实世界中也有此类患者使用了DA，其结果仅反映真实世界数据收集，不旨在得出DA在高危疾病中疗效或安全性的结论。中位给药期约为1年，较高IPSS风险倾向于较短治疗持续时间，但部分高危患者继续长期给药，且长期给药患者给药间隔延长，提示治疗有效无需频繁给药。药物不良反应发生率未超过批准时报告的数据，常见不良事件/药物不良反应谱在不同IPSS风险类别中无显著差异，致命结局的药物不良反应被认为归因于潜在疾病、高龄等因素而非DA本身。平均Hb浓度在长期治疗后趋于更高，并维持在无需剂量递增的水平。环状铁粒幼细胞（Ring sideroblasts, RS）阳性患者Hb亦增加，但增幅较小，RS阳性患者主要反应比例显著高于RS阴性患者，但日本RS阳性可能被低估，解释需谨慎。与批准临床试验直接比较受限，但红系反应率无显著差异。红系反应率在早期时间点已达到相当比例，中位反应时间早。无论既往是否使用ESA，反应率大致相当，治疗前EPO浓度低者反应率高，与常规报道一致。输血依赖患者输血脱离率随治疗进展趋于增加，非依赖患者输血避免率稳定，显示长期DA治疗维持了Hb水平并减少了输血负担。5年OS按IPSS类别与另一项日本大规模观察研究可比。本研究中AML相关不良事件发生率与另一队列研究中ESA暴露组的AML转化率可比，中位OS也可比。多项研究报道ESA给药不影响进展为AML。本研究中检测到的不良预后背景因素与一般MDS报道相似，提示这些不良预后因素导致的原发疾病（MDS）恶化可能导致了“死亡”或“死亡和转化为AML”，而与DA治疗无关。按核型的预后与一般报道基本一致，但-5或del(5q)预后尤其差，可能因其约53%伴复杂核型。DA治疗后最高Hb浓度与较好的OS/LFS相关，有红系反应者也显示更有利的OS/LFS，但这种关联可能部分反映潜在疾病生物学特征，如达到红系反应者骨髓储备较好或疾病侵袭性较低。该研究存在一些局限性，包括上市后监测数据质量不如临床试验高，未验证问卷与源文件的一致性；临床总体印象评估有效性仅依赖研究者评估，未严格统一客观评估；RS阳性/阴性分类可能不完全准确，日本可能存在RS阳性低估。
结论：该上市后监测显示的DA安全性特征和有效性与先前临床试验相当，表明其安全性和有效性无新担忧。检测到的不良预后因素与一般MDS报道相似，提示MDS因这些不良预后因素恶化可能导致不良结局，与DA治疗无关。DA治疗中较高的Hb浓度和存在红系反应（轻微、主要）与较好的OS/LFS相关，这些关联表明实现改善贫血和减少红细胞输注需求的治疗目标仍具有临床意义，但达到红系反应的患者的有利基线特征也可能有助于血液学反应和改善生存。这一大规模真实世界上市后监测的结果可为临床医生考虑对MDS相关贫血患者使用DA治疗提供有价值的指导。论文发表于《International Journal of Hematology》。
