2021年日本自身免疫性胰腺炎全国流行病学调查

《Journal of Gastroenterology》：Nationwide epidemiological survey of autoimmune pancreatitis in Japan in 2021

　　

摘要 背景：为更新日本自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis, AIP）的临床流行病学特征，研究人员开展了第五次全国范围调查。 方法：研究采用两阶段设计，针对2021年在选定医疗机构接受诊疗的AIP患者开展调研。第一阶段调查估算AIP患者总体规模，第二阶段调查分析详细临床特征。 结果：2021年AIP估算患病人数为16750例（患病率13.3/10万），较2016年增长25%；新诊断病例4210例（年发病率3.4/10万）。共纳入2833例患者的临床数据，男女比例为3.32:1，2021年平均年龄71.2岁，确诊平均年龄66.3岁。58.6%的患者确诊时有症状，其中约半数表现为黄疸。67.8%的患者合并其他器官受累，最常见为硬化性胆管炎。84.1%的病例完成组织病理学检查，主要采用超声内镜引导下组织获取（endoscopic ultrasonography-guided tissue acquisition, EUS-TA）技术。84.2%的患者初始接受糖皮质激素（glucocorticoid, GC）治疗，93.8%接受维持治疗。Kaplan-Meier分析显示，确诊后3、5、10、15、20、25年的累积复发率分别为12.5%、20.7%、36.0%、44.0%、53.3%、68.9%。患者长期总生存率良好，但恶性肿瘤占死亡原因的40%。 结论：本次全国调查更新了日本AIP的流行病学与临床特征。患者数量持续上升，且高累积复发风险凸显了开发糖皮质激素以外二线治疗方案的需求。

论文解读

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis, AIP）是一种发病机制被认为与自身免疫相关的相对罕见胰腺炎类型，可分为1型和2型，其中1型AIP属于系统性免疫球蛋白G4相关疾病（immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD）的胰腺表现。自1995年被首次提出以来，AIP已逐步确立为独立疾病实体，国际共识诊断标准（International Consensus Diagnostic Criteria, ICDC）与日本胰腺学会2018年修订临床诊断标准（JPS2018标准）等相继发布，为其规范化诊疗提供依据。日本每4至5年开展一次胰腺炎全国流行病学调查，此前已完成2002、2007、2011、2016年四次AIP专项调查，显示患病人数呈持续增长趋势。在AIP被提出三十余年之际，为更新其临床流行病学特征、明确长期预后，研究人员开展了本次第五次全国调查，相关成果发表于《Journal of Gastroenterology》。

本研究采用两阶段调查设计，依托2021年《医院年鉴》与日本急性医学会危重症急救中心名单确定目标医疗机构，按床位规模分层随机抽样，同时纳入所有大学附属医院与危重症急救中心。第一阶段于2022年7月向2398个抽样科室发放问卷，统计2021年就诊AIP患者数量，据此估算全国患病与发病情况；第二阶段于2023年7月向第一阶段上报病例的科室发放详细临床问卷，收集患者人口学、临床表现、实验室检查、影像学、病理学、治疗与随访数据，截至2024年3月完成数据回收。统计分析采用t检验、卡方检验、Kaplan-Meier生存分析与log-rank检验等方法，研究经东北大学医学部伦理委员会批准，豁免知情同意，通过机构网站公示供患者选择退出。

研究结果

第一阶段调查结果：共877个科室响应（应答率36.6%），上报5971例患者，估算2021年全国AIP患病人数为16750例（95%置信区间15500至17990），患病率13.3/10万；新诊断病例4210例（95%置信区间3650至4760），年发病率3.4/10万。与2016年相比，总患病人数与新诊断病例数分别增长1.25倍与1.06倍，自2002年以来呈持续上升趋势。

第二阶段调查结果：共纳入2833例确诊AIP患者，男性2177例、女性656例，男女比例3.32:1；2021年平均年龄71.2±9.6岁，确诊平均年龄66.3±9.8岁，男性确诊年龄略高于女性，2021年年龄峰值位于70至79岁组，确诊年龄峰值位于60至69岁组。58.6%的患者确诊时有症状，最常见为黄疸（约占症状患者半数），其次为腹痛；8.1%的患者存在胰外器官相关症状，仅2.1%以急性胰腺炎为首发表现，无症状患者中28.6%因其他疾病随访或检查偶然发现，10.8%通过健康体检发现。血清IgG4中位水平528.6（203.3至671.5）mg/dL，90.8%的患者水平升高（≥135 mg/dL），54.8%的患者总IgG升高（>1700 mg/dL）。影像学显示99.5%的患者存在胰腺肿大，88.1%存在主胰管（main pancreatic duct, MPD）狭窄，其中弥漫肿大与弥漫狭窄分别占55.8%与42.2%。84.1%的患者完成组织病理学检查，85.2%采用EUS-TA获取标本，组织学检查比例较既往调查显著上升，手术与经皮活检占比大幅下降。67.8%的患者合并JPS2018标准定义的其他器官受累（other organ involvement, OOI），最常见为IgG4相关硬化性胆管炎，其次为涎腺炎/泪腺炎、腹膜后纤维化，且受累模式存在性别差异：女性更易出现泪腺与涎腺受累，男性更易出现硬化性胆管炎、腹膜后纤维化与大动脉炎/主动脉周围炎。84.2%的患者初始接受糖皮质激素治疗，起始泼尼松龙剂量以30 mg/d最常见，99.8%的患者对初始治疗有反应，93.8%的患者接受维持治疗。治疗前糖尿病患病率为44.8%，治疗后升至51.2%；治疗前胰腺外分泌功能不全患病率为14.5%，治疗后升至16.9%。中位随访1907天，累积复发率为27.8%，随时间持续升高，25年时达68.9%；复发部位以单纯胰腺受累为主，合并OOI、接受初始糖皮质激素治疗的患者复发风险更高，接受维持治疗者风险更低。共517例患者（18.2%）确诊恶性肿瘤，最常见为胃癌、结直肠癌、前列腺癌与膀胱癌，死亡原因中恶性肿瘤占40%（胰腺癌与肺癌各占7例），其次为感染（28.2%）与心血管疾病（11.8%）；中位随访2331天，3、5、10、15、20、25年总生存率分别为99.1%、98.3%、96.2%、91.5%、79.9%、73.3%。

讨论与结论

研究人员指出，AIP患病人数的增长并非真实发病率上升，而是源于疾病认知提升、诊断标准完善、影像与内镜技术进步。本次调查首次大规模证实EUS-TA已成为组织学检查的主流方式，但其对典型病理特征的评估仍存局限，新一代穿刺针技术的应用有望进一步提升诊断效能。性别差异的OOI分布提示AIP/IgG4-RD存在表型异质性。约16%的患者未接受初始糖皮质激素治疗，多为病情较轻者，支持对无症状轻症患者的保守管理策略。维持治疗虽可降低复发风险，但无法完全阻止复发，且长期糖皮质激素暴露会带来骨质疏松、代谢紊乱、感染等不良反应，尤其对老年患者影响显著，凸显了开发CD19单抗、CD20单抗、硫唑嘌呤等糖皮质激素减用方案的迫切性。患者长期生存良好，但需警惕恶性肿瘤与感染风险，尤其是老年患者应加强胰内外器官肿瘤监测。

研究结论强调，本次全国调查系统更新了日本AIP的流行病学与临床特征，持续增长的患病人数与高累积复发风险，为开发糖皮质激素以外的二线治疗方案提供了关键循证依据，未来需进一步聚焦疾病机制、预测生物标志物与长期预后优化，以改善患者照护水平。