《Journal of Neuroimmune Pharmacology》：Neuroimmunomodulation of AMPA Receptors Through Combination of Medium-Chain Triglycerides and Perampanel to Treat Status Epilepticus in Anti-NMDA Receptor Encephalitis
编辑推荐：
近期研究表明，含有中链甘油三酯（medium-chain triglycerides, MCTs）的生酮饮食（ketogenic diet, KD）与吡仑帕奈（perampanel）在调节α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA受体）方面具有
近期研究表明，含有中链甘油三酯（medium-chain triglycerides, MCTs）的生酮饮食（ketogenic diet, KD）与吡仑帕奈（perampanel）在调节α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（AMPA受体）方面具有协同效应。MCTs和吡仑帕奈均具有免疫调节特性。然而，此前从未有研究探讨过使用MCTs与吡仑帕奈的联合疗法来治疗由自身免疫性脑炎引起的癫痫持续状态（status epilepticus, SE）。一名33岁女性患者因副肿瘤性抗N-甲基-D-天冬氨酸（anti-N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体脑炎引发了癫痫持续状态，在多种抗癫痫治疗（苯二氮卓类、左乙拉西坦、布瓦西坦、拉考沙胺、氯胺酮、丙泊酚和异氟烷）和免疫调节治疗（糖皮质激素冲击治疗（第4–8天）、静脉注射免疫球蛋白（第10–12天）、血浆置换（第13–19天）、利妥昔单抗（第22和34天）、环磷酰胺（第38天））均未能中断癫痫持续状态后，研究人员启动了吡仑帕奈治疗（12 mg/天），这使得脑电图（EEG）中的发作期活动显著减少。当在吡仑帕奈治疗方案中加入MCTs后，癫痫持续状态最终被终止。研究人员的临床数据可能支持先前的体外研究，即吡仑帕奈与MCTs联合使用可增强对AMPA受体的神经免疫调节效应。在治疗自身免疫性癫痫持续状态时，MCTs添加到吡仑帕奈中可能具有协同作用。在本病例中，与其他免疫疗法联合使用的可能累积效应也不能完全排除。
论文解读：通过联合中链甘油三酯与吡仑帕奈进行AMPA受体的神经免疫调节以治疗抗NMDA受体脑炎引起的癫痫持续状态
研究背景与问题提出
超难治性癫痫持续状态（super-refractory status epilepticus）被定义为在开始麻醉治疗至少24小时后仍持续存在的癫痫持续状态（status epilepticus, SE），或者在停止麻醉后复发的癫痫状态。自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis）是超难治性癫痫持续状态频发的病因，其治疗需要充分考虑所应用治疗的协同效应，并合理联合抗癫痫药物与免疫调节疗法。生酮饮食（ketogenic diet, KD）是一种高脂肪、低碳水化合物的饮食模式，其在治疗耐药性癫痫方面的功效已得到公认，同时也具有调节免疫系统（特别是免疫细胞代谢）的潜力。其中，富含中链甘油三酯（medium-chain triglycerides, MCTs）的MCT生酮饮食是经典生酮饮食的一种改良形式，含有较高比例的碳水化合物和蛋白质。已有研究发现MCTs能够调节免疫反应，例如抑制巨噬细胞吞噬作用，下调白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、环氧合酶-2（COX-2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的产生，以及降低细胞表面CD80的表达。与常见的长链甘油三酯饮食相比，MCTs显示出更强的抗癫痫效果，这归因于其间接效应（如改善线粒体功能和调节星形胶质细胞活性）以及通过非竞争性抑制α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异异唑丙酸受体（AMPA受体）活性的直接效应。另一方面，吡仑帕奈（perampanel）是一种选择性、非竞争性的AMPA受体拮抗剂，可通过减少谷氨酸引起的神经元兴奋性发挥抗癫痫作用，近期研究亦表明其具有免疫调节特性。由于KD和吡仑帕奈作用于AMPA受体的不同调节位点，假设两者具有协同效应。然而，利用MCTs与吡仑帕奈联合治疗由自身免疫性脑炎引起的癫痫持续状态此前尚未被研究。本研究旨在通过一例临床病例观察，探讨联合MCTs与吡仑帕奈在抗NMDA受体脑炎导致的超难治性癫痫持续状态中的治疗潜力。该研究发表于《Journal of Neuroimmune Pharmacology》。
主要关键技术方法
研究人员报告了一例33岁女性患者的临床病例。患者因副肿瘤性抗N-甲基-D-天冬氨酸（anti-N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体脑炎引发的超难治性癫痫持续状态，被转入萨尔兰大学医学中心神经内科重症监护室。研究人员综合评估了患者的临床病程，记录了所采取的一系列阶梯式抗癫痫治疗（包括苯二氮卓类、左乙拉西坦、布瓦西坦、拉考沙胺、氯胺酮、丙泊酚、异氟烷以及最终使用的吡仑帕奈）和免疫调节治疗（包括糖皮质激素冲击、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换、利妥昔单抗、环磷酰胺以及右侧卵巢畸胎瘤手术切除）。研究人员通过连续脑电图（EEG）监测来评估发作期（ictal）脑电活动的变化，并在常规疗法失败后，经鼻胃管给予含有MCTs和二十二碳六烯酸（DHA）的全平衡液态食物（Kanso Keto Epi? 2:1，脂肪:碳水化合物:蛋白质比例为2:1）作为添加治疗，观察其对癫痫持续状态的终止作用。
研究结果
临床评估（Clinical Evaluation）
一名33岁女性因难治性癫痫持续状态从外围医院转入神经内科ICU。九天前，她因头痛和行为异常入院。头颅MRI显示右颞叶T2高信号。腰椎穿刺显示38个细胞的淋巴细胞性pleocytosis。经验性抗感染治疗因细菌和病毒分析结果阴性而停止。病情每日恶化，出现躁动和癫痫发作（入院第3天），并使用左乙拉西坦治疗。扩展的自身免疫检查最终在血清和脑脊液（CSF）中检测到抗NMDA受体抗体；CSF中未出现寡克隆带。随后进行了为期5天的糖皮质激素（1g甲基强的松龙/天）冲击治疗（第4–8天），但未成功。重复癫痫发作和意识模糊行为占主导地位。最终脑电图检测到癫痫持续状态（第5天）。遗憾的是，其对苯二氮卓类、拉考沙胺（400 mg/天）和左乙拉西坦（2 g/天）均产生抵抗（第6天）。
免疫疗法与重症监护（Immune Therapy and Intensive Care）
转入ICU后，开始了氯胺酮和丙泊酚的麻醉治疗（第9天），随后是静脉注射免疫球蛋白（IVIG，第10–12天）和四次血浆置换（第13–19天）。尽管使用氯胺酮/丙泊酚治疗维持了72小时的爆发-抑制（burst-suppression）模式，但仍无法中断癫痫持续状态（第11–13天）。随后使用异氟烷麻醉成功维持了48小时的爆发-抑制模式（第15–16天），但仍无法中断癫痫持续状态。左乙拉西坦剂量增加至4 g/天无效（第20天）。从左乙拉西坦（4 g/天）换用布瓦西坦（200 mg/天）亦无效（第23天）。肿瘤筛查发现右卵巢畸胎瘤（第30天手术切除）。患者接受了利妥昔单抗治疗（第22和34天）。由于临床状态未改变，治疗升级为环磷酰胺（第40天）。抗癫痫药物加强了吡仑帕奈的逐步增量，直至12 mg/天（第26–38天）。脑电图记录显示吡仑帕奈治疗期间发作期活动减少，但癫痫持续状态仍然存在。
联合疗法的治疗方案（Therapeutic Regimen of Combination Therapy）
鉴于文献中关于MCT生酮饮食与吡仑帕奈联合对AMPA受体协同作用的报道，研究人员在第41天开始了添加治疗，经鼻胃管给予含有MCTs和DHA混合物、脂肪:碳水化合物:蛋白质比例为2:1的全平衡液态食物（Kanso Keto Epi? 2:1）。根据制造商建议建立治疗方案：第1天1瓶，第2天3瓶，第3–14天每天5瓶。每200 ml瓶装液态食物含26 g MCTs、32 g脂肪、2 g碳水化合物、14.2 g蛋白质和350 kcal能量。MCT治疗第7天，癫痫持续状态被中断。治疗持续至第14天后停用。未记录到癫痫持续状态复发。患者成功拔管并转至康复诊所，转院时清醒、有反应，能遵循简单指令并进行简单交谈。第二剂环磷酰胺在转至康复诊所两周后给予。
讨论与结论总结
据研究人员所知，这是首例成功治疗由抗NMDA受体脑炎引起的超难治性癫痫持续状态的病例，其中添加了MCT生酮饮食到吡仑帕奈中以增强AMPA调节。MCT生酮饮食的主要成分是癸酸（decanoic acid, C10），其通过抑制AMPA受体活性减少兴奋性突触后电流。MCTs中高比例的癸酸导致对AMPA受体的更强调节，从而产生更有效的抗癫痫效果。因此，本临床病例需要较高剂量的MCT（每天130 g），这与先前发表的关于MCT用于耐药性癫痫研究的剂量一致。在本病例中，研究人员使用了一系列免疫疗法，因此不能明确排除累积效应。然而，癫痫终止发生在利妥昔单抗诱导治疗约十二天后和第一个环磷酰胺疗程八天后，时间太短而无法建立因果关系。
在本例抗NMDA受体脑炎中，AMPA受体的调节是有效的，连续脑电图记录显示随着吡仑帕奈剂量增加，发作期活动逐步减少。吡仑帕奈在抗NMDA受体脑炎中产生效应的一个可能解释是，它导致抗体与突触后膜受体的交联，从而引起NMDA受体内化以及AMPA受体相对增加，导致神经兴奋增加和癫痫发作。作为AMPA受体拮抗剂，吡仑帕奈减弱神经超兴奋性从而发挥抗癫痫作用。然而，单独应用最大剂量的吡仑帕奈来调节AMPA不足以中断癫痫持续状态。仅额外应用MCT才导致本例中超难治性癫痫持续状态的终止。临床观察证实了先前的药理研究，即吡仑帕奈和MCT结合于AMPA受体上的不同位点，且癸酸可增强吡仑帕奈的有效性。
除了AMPA调节外，癸酸还具有促进抗癫痫活动的其他药理特征。它能快速穿过血脑屏障，通过改善线粒体功能、调节星形胶质细胞活性和增加谷氨酰胺供应（从而增加神经元γ-氨基丁酸（GABA）的产生）以及抑制mTORC1活性来影响脑稳态。先前的研究表明MCTs具有免疫调节特性，如减少IL-6和TNF-α的产生。这与抗NMDA受体脑炎的治疗相关，因为IL-6和TNF-α是与该病症临床恶化相关的促炎生物标志物。
结论：抗癫痫疗法的合理组合及其协同效应的利用可改善癫痫治疗的结果，尤其是在超难治性癫痫持续状态等危急情况下。选择最佳治疗策略时必须考虑癫痫发作诱导的脑损伤病理生理学和癫痫持续状态的起源。在治疗自身免疫性癫痫持续状态时，MCTs添加到吡仑帕奈中可能具有协同作用。研究人员的临床数据应在涉及自身免疫性癫痫患者的更大规模研究中得到验证。
