《PharmacoEconomics - Open》：Adverse Drug Reaction Costs and Study Quality in Africa: A Systematic Review of Cost-of-Illness Studies
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药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）是指在正常用于预防、诊断或治疗的剂量下，患者出现的药物有害且非预期的应答。尽管关于非洲ADR成本的原始证据有限且不一致，本项系统评价旨在综合ADR相关成本的总体水平，并评估现有研究的报告质量。
药物不良反应（adverse drug reaction, ADR）是指在正常用于预防、诊断或治疗的剂量下，患者出现的药物有害且非预期的应答。尽管关于非洲ADR成本的原始证据有限且不一致，本项系统评价旨在综合ADR相关成本的总体水平，并评估现有研究的报告质量。研究人员遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）清单开展研究，检索了PubMed、Scopus和ScienceDirect三个数据库并进行手工检索。纳入标准为所有针对非洲ADR的实证性（empirical）疾病经济负担（cost-of-illness, COI）研究，不限发表年份、疾病类型或人群；排除社论、病例报告、会议论文集及摘要。由两名独立研究人员完成筛选、数据提取和质量评估，采用基于共识的COI检查表评价报告质量。主要结局指标为ADR成本，以2024年国际美元（international dollars, I）报告；次要结局指标为研究的报告质量。共识别324项研究，最终纳入8项进行分析。几乎所有研究仅报告直接医疗成本，未涵盖直接非医疗成本和间接成本。每位患者因ADR住院的成本范围为尼日利亚的I54.75至南非的I$7438.47。成本主要由住院、药物和检查驱动，并受患者、疾病及卫生系统相关因素影响。虽然所有研究均描述了研究人群、目标、时间范围和资料收集方法，但多数未能报告重要的细节信息。ADR通过受多因素影响的直接医疗成本造成了显著的经济负担，然而许多研究缺乏关键的报告细节。未来研究应采用推荐的方法学并实施全面的成本报告，以提高成本估算的可靠性。
1 引言
药物不良反应（ADR）指在正常用于预防、诊断或治疗剂量下，患者出现的药物有害且非预期的应答。ADR发生率较高，是重要的医疗负担来源，可导致可避免的额外就诊、更高的发病率、死亡率及医疗相关费用。在资源有限国家，ADR是住院和延长住院时间的重要原因，这与当地药物警戒服务薄弱密切相关。近期系统评价估计ADR患病率为8.32%，病死率介于0.01%至0.44%，受患者年龄、疾病严重程度等因素影响。
评估ADR经济负担具有重要意义。ADR常导致医疗资源利用增加，包括额外诊断检查、补充治疗、住院时间延长、交通、住宿及生产力损失，从而增加患者、照护者、卫生系统和社会的整体经济负担。疾病经济负担（COI）研究通过估算直接成本、间接成本（如生产力损失）及有时包括疼痛、痛苦或生活质量下降在内的无形成本为量化疾病经济负担提供了重要框架。
理解ADR经济负担在非洲和亚洲中低收入环境中尤为关键。这些地区普遍存在资源有限、高额自付费用和广泛的多药联用及不合理用药现象。当前非洲仍面临巨大的疾病负担，尤其是结核病和人类免疫缺陷病毒（HIV）等传染病。尽管这些疾病的直接医疗成本通常由政府或支持组织承担，但直接非医疗成本和间接成本对患者和家庭构成重大挑战。同时，非传染性疾病特别是心血管疾病在非洲大陆快速增长，药物使用（包括新引入的治疗）显著增加，可能提高ADR风险，进而给患者、家庭及卫生系统带来显著的临床和经济负担。因此，明确非洲背景下ADR的经济影响日益重要。
既往系统评价多集中于高收入国家，对中低收入环境ADR具体成本的综合分析不足，现有综述存在局限性或已过时。尽管已有明确的COI研究推荐方法学，但各研究采用的方法差异较大，成本核算方法和结果报告的异质性导致证据碎片化，限制了其在政策制定、经济学建模和循证规划中的应用。鉴于此，本系统评价旨在汇总非洲ADR成本相关研究及主要成本驱动因素，并使用当前推荐工具批判性评价纳入研究的报告质量，从而为未来研究提供指导，支持国家药物警戒项目，并为资源有限环境下的决策提供依据。
2 方法
本研究严格遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（PRISMA）清单开展。
2.1 数据来源与检索策略
在PubMed、Scopus和ScienceDirect三个书目数据库中进行了全面的文献检索，以识别非洲ADR相关成本研究。检索策略结合了ADR与经济负担相关的检索词，并参考既往ADR和COI系统评价优化检索词。除数据库检索外，还检索了Google、Google Scholar和Semantic Scholar以确保全面性。
2.2 纳入与排除标准
纳入所有在非洲开展的实证性COI研究（至少包含一类成本）。排除会议论文集/摘要、社论、病例报告及非英语语言文章。此外，未报告成本数值的研究、经济学评价研究及ADR病例数少于30例的研究也被排除。
2.3 数据筛选与提取
由两名研究人员独立完成标题/摘要初筛和全文复筛，分歧由第三名研究人员解决。提取内容包括一般研究特征（研究人群、可疑药物、医疗问题、研究区域、研究场所、发表年份、国家、收入类别、ADR识别与严重程度）以及报告质量相关信息（研究视角、成本核算方法、研究设计、时间范围、成本年份、包含的成本类型）。成本年份若无明确报告，则以最后数据收集年份或发表年份替代。主要结局为每月、每次事件或每年的估算成本；次要结局为纳入研究的报告质量。
2.4 数据合成
由于可用数据存在显著异质性，未进行Meta分析，而是采用叙述性方式综合研究结果。所有成本统一调整为2024年国际美元（I$），使用Campbell and Cochrane Economics Methods Group—Evidence for Policy and Practice Information Center Cost Converter（2024版）进行调整。厄立特里亚因缺乏消费者价格指数（CPI）和购买力平价（PPP）数据，使用埃塞俄比亚CPI趋势作为区域替代进行通胀调整。
2.5 纳入研究的质量评估
使用2023年发布的基于共识的COI研究批判性评价检查表，由两名独立研究人员进行评估。该工具包含17个问题，覆盖研究人群与目标描述、研究视角与合理性、流行病学与成本核算方法、时间范围、成本部门、外推性、研究局限性、利益冲突、伦理考量及分配问题等方面。
3 结果
3.1 研究筛选
初检获得324篇文献，去除重复后通过标题/摘要筛选，最终11篇进入全文评估，8篇符合纳入标准。
3.2 纳入研究概况
所有研究均在撒哈拉以南非洲开展，南非占50%。国家收入水平方面，半数研究来自中高收入国家，其余来自中低收入和低收入的低收入国家。大多数研究（87.5%）在公立医院开展，抗生素是最常见的致ADR药物（62.5%）。
3.3 研究方法学特征
数据收集方法前瞻性占50%、回顾性占37.5%。75%的研究未说明采用患病率还是发病率方法学设计。六篇研究报告了研究视角，包括卫生系统和混合视角。除一篇外，所有研究仅报告直接医疗成本，缺失间接成本。半数研究使用自下而上（bottom-up）的成本核算方法，其余未明确。时间范围方面，62.5%限于住院期间，12.5%小于1年，25%为1年及以上。
3.4 药物不良反应成本
除一篇外，所有研究仅估算直接医疗成本。药物是最主要且占主导的成本驱动因素，其次是实验室检查、床位费和重症监护室（ICU）住院。每位患者单次住院ADR平均成本范围为尼日利亚的I$54.75至南非的I$7438.47。部分研究还报告了年度人均成本，如南非一项研究显示耳毒性相关ADR年度成本为I$174.92至I$671.66。成本单位（人均、队列、事件、年度）的不一致增加了跨研究比较的难度。
3.5 ADR相关成本的决定因素
ADR严重程度是重要决定因素，重度ADR的平均治疗成本显著高于中度ADR。医疗机构层级同样影响成本，从社区医院的I$241到国家转诊医院的I$481不等。住院和ICU护理是主要成本驱动因素，住院占总费用的65%–70%。患者和治疗相关因素方面，老年患者、合并多种疾病及多药联用人群ADR风险及成本更高；药物方案和ADR类型也是重要决定因素，例如抗逆转录病毒治疗中胃肠道ADR因实验室检查费用较高而成本显著增加。
3.6 纳入研究的报告质量
3.6.1 人群、研究目标与视角
所有研究均明确了研究目标和目标人群，但研究视角的报告不一致，仅部分研究提供了选择视角的依据。
3.6.2 方法学与成本分析
所有研究均报告了数据收集方法，但仅有两篇明确说明流行病学设计（发病率或患病率）。半数研究明确了成本核算方法。多数研究完全或部分识别了相关医疗资源，但有一篇未报告资源识别情况。所有研究均明确了成本评估的时间范围，但仅少数提供了理由说明。敏感性分析在三篇南非研究中开展，亚组分析的报告情况不一。
3.6.3 结果与报告
所有研究均估算了药物、住院和实验室检查相关成本，部分还包括专业人员费用和非医疗费用。多数研究将结果与既往研究进行比较，但较少讨论外推性。半数研究明确报告了局限性，常见为样本量小及未包含间接成本。
3.6.4 伦理、利益冲突与分配问题
所有研究均获得了伦理批准，多数声明无利益冲突。分配问题在多数研究中得到关注，包括按社会经济状况、疾病严重程度和年龄进行的分析，以及成本在不同利益相关方之间的分布。
4 讨论
本系统评价首次全面考察了非洲国家ADR经济负担及COI研究的报告质量。结果显示，现有研究主要集中在直接医疗成本，直接非医疗成本和间接成本被忽略，导致真实经济负担可能被低估。成本驱动因素主要为药物、住院、实验室检查及其他医院服务。不同研究间成本差异反映了研究环境、ADR严重程度和住院时间的不同。
与亚洲研究相比，非洲ADR成本范围部分重叠，但高收入国家报告的成本更高。研究设计和方法学的差异，如回顾性与前瞻性数据收集，可能是导致差异的原因之一。此外，早期识别和干预可减少严重ADR带来的高额成本。
研究质量评估显示，尽管所有研究明确了研究人群、目标、时间范围和资料收集方法，但多数未充分遵循推荐的方法学要素，如明确资源识别、成本核算方法及研究视角的合理性说明。南非的研究在方法学上相对更规范，可能与研究资源和技术能力较强有关。
4.1 政策启示
应优先加强ADR预防策略，因为相当比例的成本是可避免的。建议投资于促进合理用药、常规药物审查、去处方实践及患者教育的系统。推广合理用药、高危人群筛查和临床药学服务可减少多药联用和ADR发生，降低相关成本。应制定标准化的ADR相关经济学研究方法指南，并加强研究人员能力建设。
4.2 优势与局限
优势在于使用国际美元报告成本，便于跨国比较，且首次为非洲地区提供了综合证据，并同时评估了报告质量。局限性在于纳入研究数量少且仅覆盖四个国家，成本报告异质性大，且缺失非医疗和间接成本，限制了对ADR经济负担的全面理解。
5 结论
ADR对患者、卫生系统和社会构成了显著且可预防的经济负担。住院、药物和检查成本是主要驱动因素，受卫生系统因素（医疗机构层级）及患者和疾病相关因素（高龄、多病共存、ADR严重程度）影响。尽管多数研究明确了目标、人群和数据收集方法，但关键方法学缺陷仍然存在。未来研究应采用标准化成本核算方法并纳入更广泛的成本类型。卫生政策制定者应投资于ADR预防，通过加强药物安全监测、促进合理用药、扩大临床药学服务、减少不合理用药及减轻经济困难来降低负担。
