TNF抑制在不同程度上影响了人源化hAbSAA小鼠模型中区域性的Abeta免疫疗法疗效

《Alzheimer's Research & Therapy》：TNF inhibition differentially impacts regional Abeta immunotherapy efficacy in the humanized hAbSAA mouse model

　　

摘要

背景

美国食品药品监督管理局（FDA）批准了针对β-淀粉样蛋白（Aβ）的免疫疗法，这为临床干预阿尔茨海默病的进展提供了首次机会，使患者在疾病进展过程中能够多存活宝贵的几个月。这些疗法的使用揭示了一种常见的副作用，称为淀粉样蛋白相关影像异常（ARIA）。虽然这些不良事件通常无症状，但它们有可能恶化，其普遍性促使人们进一步研究以降低其发生率。免疫疗法的作用依赖于免疫激活的增加，然而在ARIA的发展过程中也观察到了细胞因子的释放加剧。早期研究表明，免疫疗法的使用会导致TNF水平升高，进而引发ARIA，而TNF本身也被认为与血脑屏障功能障碍有关，这可能促进出血性ARIA（ARIA-H）的发生。

方法

本研究使用MRI和普鲁士蓝组织学技术评估了老年小鼠模型中的出血情况，通过NanoString nCounter和Meso Scale Discovery技术分析了转录组和蛋白质的变化，并进行了免疫组化染色，以观察小胶质细胞/巨噬细胞、星形胶质细胞和周细胞的变化。

结果

在本研究中，我们通过长期给予Aβ免疫疗法，在人源化小鼠模型（hAβ^SAA）中建立了ARIA-H病理。尽管皮质脑淀粉样血管病（CAA）的水平较低，但我们仍观察到明显的出血性病变，这表明CAA可能是ARIA的风险因素，但可能不是其直接原因。我们还通过同时抑制可溶性TNF与免疫疗法来探讨TNF在ARIA进展中的作用，作为一种潜在的联合治疗策略。结果显示，抑制TNF可以减少海马区的出血，但对皮质区没有影响，这表明这种效应具有区域性。此外，我们发现TNF抑制在海马区和皮质区之间存在差异，包括巨噬细胞活化标志物和淀粉样蛋白水平的差异，这表明TNF信号在这些区域具有不同的作用机制，并且每个区域的细胞反应可能存在异质性。

结论

我们在没有明显皮质CAA病理的情况下诱导了ARIA，并发现了TNF抑制带来的区域差异，包括海马区可能受益于治疗，而皮质区病理可能受到损害。