干扰MED8依赖的表观遗传重编程可提高avapritinib对PDGFRA驱动的胶质瘤的疗效

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：Disrupting MED8-dependent epigenetic reprogramming augments avapritinib sensitivity in PDGFRA-driven glioma

摘要

背景

PDGFRA基因突变是胶质瘤中公认的致癌驱动因素。然而，针对PDGFRA的靶向单药治疗（如avapritinib）的临床疗效有限，且avapritinib耐药性的机制尚未完全明了。

方法

通过对临床样本进行多组学分析，发现了超级增强子（super-enhancer, SE）复合体的组成成分。使用胶质瘤细胞系、胶质瘤干细胞、患者来源的细胞、异种移植体和类器官进行了全面的临床前评估。机制研究结合了靶标切割（Cleavage Under Targets）和标记技术（Tagmentation）、染色质免疫沉淀（chromatin immunoprecipitation）、共免疫沉淀（co-immunoprecipitation）、质谱分析（mass spectrometry）、蛋白质片段互补（protein fragment complementation）以及双荧光素酶报告基因检测（dual-luciferase reporter assays）等方法。

结果

功能和临床分析表明，SE复合体中的MED8成分在胶质瘤中显著上调，并与不良预后相关。MED8在体外和体内都对肿瘤增殖和存活至关重要。从机制上讲，MED8与CDK7协同作用，结合并激活PDGFRA的超级增强子，从而维持该癌基因的高转录活性。我们重新利用了已获FDA批准的venetoclax作为首个针对MED8的药物，发现它能够显著增强对avapritinib的敏感性，并在多种临床前模型中表现出协同效应。

结论

本研究揭示了一个新的MED8-SE-PDGFRA表观遗传轴，该轴驱动了肿瘤的耐药性。联合使用avapritinib和venetoclax，同时靶向致癌信号及其转录调控因子，提供了一种可转化的双靶点策略，有望改善PDGFRA驱动的胶质瘤的治疗效果。

背景

PDGFRA基因突变是胶质瘤中公认的致癌驱动因素。然而，针对PDGFRA的靶向单药治疗（如avapritinib）的临床疗效有限，且avapritinib耐药性的机制尚未完全明了。

方法

通过对临床样本进行多组学分析，发现了超级增强子（super-enhancer, SE）复合体的组成成分。使用胶质瘤细胞系、胶质瘤干细胞、患者来源的细胞、异种移植体和类器官进行了全面的临床前评估。机制研究结合了靶标切割（Cleavage Under Targets）和标记技术（Tagmentation）、染色质免疫沉淀（chromatin immunoprecipitation）、共免疫沉淀（co-immunoprecipitation）、质谱分析（mass spectrometry）、蛋白质片段互补（protein fragment complementation）以及双荧光素酶报告基因检测（dual-luciferase reporter assays）等方法。

结果

功能和临床分析表明，SE复合体中的MED8成分在胶质瘤中显著上调，并与不良预后相关。MED8在体外和体内都对肿瘤增殖和存活至关重要。从机制上讲，MED8与CDK7协同作用，结合并激活PDGFRA的超级增强子，从而维持该癌基因的高转录活性。我们重新利用了已获FDA批准的venetoclax作为首个针对MED8的药物，发现它能够显著增强对avapritinib的敏感性，并在多种临床前模型中表现出协同效应。

结论

本研究揭示了一个新的MED8-SE-PDGFRA表观遗传轴，该轴驱动了肿瘤的耐药性。联合使用avapritinib和venetoclax，同时靶向致癌信号及其转录调控因子，提供了一种可转化的双靶点策略，有望改善PDGFRA驱动的胶质瘤的治疗效果。