综述：DDX5（p68）和UbE2T作为新兴的卓越癌症治疗靶点：FL118通过双重分子胶机制降解这些靶点，以攻克难以治疗的癌症

《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》：DDX5 (p68) and UbE2T as emerging superior cancer therapeutic targets: dual molecular glue target degradation by FL118 for conquering difficult-to-treat cancers

　　

摘要

越来越多的证据表明，DEAD-box RNA解旋酶5（DDX5，也称为p68）和泛素连接酶E2T（UbE2T）是两种新兴的、极具前景的癌症治疗靶点。本文首次全面综述了这两种癌症靶点之间的物理和功能关系，进一步明确了它们在实体瘤中的治疗潜力。此外，还介绍了小分子双重分子粘合剂降解剂FL118同时降解难治性晚期癌症中的DDX5和UbE2T蛋白的疗效。

具体而言，本文综述了以下内容：(1) DDX5和UbE2T在多种癌症DNA修复途径中的作用；(2) DDX5在拓扑异构酶调控中的物理结合关系及其潜在功能；(3) DDX5与EZH2和NANOG相关的前列腺癌干细胞（PCSC）驱动的神经内分泌前列腺癌（NEPC）、去势抵抗性前列腺癌（CRPC）及转移性CRPC（mCRPC）的关联；(4) DDX5和UbE2T对肿瘤微环境（TME）中炎症和免疫调节的贡献；(5) FL118作为一种选择性靶向DDX5和UbE2T的小分子双重分子粘合剂降解剂；(6) FL118对多种难治性晚期癌症（包括晚期结直肠癌（CRC）、胰腺导管腺癌（PDAC）、骨肉瘤、尤因肉瘤、卵巢癌和胶质瘤/胶质母细胞瘤）的高效性；(7) 表达ABCG2的癌细胞对常见抗癌药物具有抗性，但对FL118无抗性；(8) FL118在小鼠、大鼠和狗体内的良好药代动力学和毒理学特性；(9) DDX5在正常组织、细胞和器官与癌细胞中的不同功能；(10) FL118作为药物平台，有助于开发新的类似物和衍生物。

基于这篇综述，我们得出结论：DDX5和UbE2T是优秀的癌症治疗靶点，FL118对多种难治性癌症的高效性归因于其作为真正的小分子双重分子粘合剂降解剂，能够物理性地靶向并降解DDX5和UbE2T。值得注意的是，这种活性不受癌细胞中ABCG2/BCRP、ABCB1/Pgp/MDR1和/或ABCC1/MRP1转运蛋白表达状态的影响。