组织驻留的巨噬细胞通过依赖补体的机制和不依赖补体的机制来维持脉络膜的稳态

《Journal of Neuroinflammation》：Tissue-resident macrophages maintain choroidal homeostasis by complement dependent and independent mechanisms

　　

摘要

背景

年龄相关性黄斑变性（AMD）的特征是脉络膜毛细血管（CC）和视网膜色素上皮（RPE）功能障碍，导致玻璃膜疣的积累。CC和RPE形成一个紧密相互依赖的单元，维持着稳态：CC为RPE提供氧气和营养物质，而RPE产生血管内皮生长因子（VEGF）来维持CC的功能。遗传学研究表明，替代补体途径的变异与AMD有关，并且在衰老和AMD过程中，CC上的补体沉积会增加。巨噬细胞表达补体蛋白、受体和抑制剂，这表明它们可能是理解补体在AMD中作用的关键环节。先前的研究也表明，巨噬细胞的缺失会破坏RPE-CC的稳态，从而导致类似AMD的病理变化，但具体机制尚不清楚。

方法和结果

为了研究巨噬细胞在CC-RPE稳态中的作用，我们培育了Cx3cr1CreERCsf1ri?DTR和Ms4a3CreRosa26DTR小鼠。在Cx3cr1CreERCsf1ri?DTR小鼠中，给予他莫昔芬可诱导白喉毒素受体（DTR）的表达，从而消除所有巨噬细胞（通过多次注射他莫昔芬）或长期驻留于组织的巨噬细胞（先注射他莫昔芬，然后等待3-4周）。Ms4a3CreRosa26DTR小鼠用于消除单核细胞来源的巨噬细胞。消除所有巨噬细胞会导致CC密度降低、CC凋亡增加、RPE结构紊乱以及膜攻击复合体（MAC）的积累。驻留组织的巨噬细胞被消除后也会出现类似的结果，而单核细胞来源的巨噬细胞被消除则没有明显表型变化。此外，长期消除驻留组织的巨噬细胞会导致类似玻璃膜疣的RPE下层沉积物形成和视网膜变薄，这些现象与AMD的病理特征相似。最后，通过药物手段消除所有巨噬细胞也能像基因操作一样降低CC密度，但C3?/?小鼠的表现较为温和。

结论

这些数据表明，长期驻留于组织的巨噬细胞对于维持CC-RPE的稳态至关重要，而单核细胞来源的巨噬细胞在这种情况下并非必需。此外，消除眼部巨噬细胞会导致MAC的积累，而C3?/?小鼠对CC的退化具有抵抗力。综合这些发现，可以推测驻留组织的脉络膜巨噬细胞部分通过补体依赖机制来维持CC-RPE的稳态。随着时间的推移，驻留组织的脉络膜巨噬细胞的减少可能是AMD发病的潜在机制。