METTL3介导的m6A修饰通过增强ADAM10介导的MICA蛋白脱落，促进了缺氧状态下胰腺癌的进展和免疫逃逸

《Journal of Translational Medicine》：METTL3-driven m6A modification promotes tumor progression and immune evasion in hypoxic pancreatic cancer by enhancing ADAM10-mediated MICA shedding

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摘要

背景

胰腺癌的特点是早期阶段无症状、进展迅速且生存率极低。因此，需要更好地理解免疫逃逸机制，以开发更有效的治疗方法。^{m^6}A 甲基化与胰腺癌有关，尤其是在缺氧诱导的免疫逃逸过程中。

结果

通过 GEO 微阵列数据集，研究人员发现了胰腺癌中差异表达的基因（DEGs）和 ^{m^6}A 修饰调节因子。与对照组相比，胰腺癌样本中的 METTL3 水平升高。METTL3 与 HIF1A 有很强的关联，而 HIF1A 是缺氧肿瘤微环境的关键组成部分，这表明它参与了肿瘤的发展和免疫逃逸。HIF1A 的表达水平将胰腺肿瘤组织分为高 HIF1A 组和低 HIF1A 组。高 HIF1A 组的 METTL3 和 MICA 水平更高。进一步的组织病理学、免疫组化和 ^{m^6}A 修饰研究显示，在缺氧条件下，METTL3 的表达和 ^{m^6}A 修饰增加。在常氧条件下，METTL3 的过表达促进了细胞存活和迁移，减少了凋亡，并通过降低 MICA 阳性细胞的数量、增加 sMICA 的水平、减少 NKG2D 阳性的 NK92 细胞以及抑制 NK92 细胞的死亡来帮助免疫逃逸。在缺氧条件下敲低 METTL3 可以降低细胞存活和迁移，增强凋亡，增加 MICA 阳性细胞的数量并降低 sMICA 水平，同时增加 NKG2D 阳性的 NK92 细胞和胰腺癌细胞的死亡，从而减少免疫逃逸。此外，体内异种移植模型进一步证实，敲低 METTL3 可以抑制肿瘤生长并增加 NK 细胞的浸润。METTL3 通过 ^{m^6}A 修饰稳定了 ADAM10 的 mRNA。在缺氧条件下，ADAM10 的过表达在胰腺癌细胞和 NK92 细胞中的效果与敲低 METTL3 相反，部分抵消了 METTL3 的作用，这表明 ^{m^6}A 修饰可能介导了 METTL3 对缺氧相关胰腺癌免疫逃逸的影响。

结论

总而言之，针对 METTL3 或 ADAM10，或干预 ^{m^6}A 修饰途径，可能为胰腺癌细胞的免疫逃逸策略提供新的治疗途径。

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