Gdf15在产热脂肪细胞中的表达以性别依赖的方式调节饮食引起的体重增加

《Molecular Medicine》：Gdf15 expression in thermogenic adipocytes regulates diet-induced weight gain in a sex-dependent manner

　　

摘要

背景

生长分化因子15（GDF15）是一种应激诱导的细胞因子，已知它能与后脑中的内源性受体GDNF家族α样蛋白（GFRAL）结合，从而调节能量平衡。在长期高脂饮食（HFD）的作用下，Gdf15会在多种组织中表达，包括肝脏和棕色脂肪组织（BAT），导致血清中GDF15水平升高。尽管在饮食诱导的肥胖（DIO）过程中，肝脏是循环中GDF15的主要来源，但其他组织也起着重要作用。我们研究了棕色脂肪组织是否对GDF15的循环水平有所贡献，以及BAT中GDF15的表达是否会在DIO期间调节全身代谢。

方法

我们培育了热生成脂肪细胞中Gdf15基因被选择性删除的小鼠（KO），并让它们接受12周的高脂饮食，以确定BAT产生的GDF15对雄性和雌性小鼠全身代谢平衡的影响。

结果

出乎意料的是，无论性别或基因型如何，自由进食的小鼠血清中的GDF15水平没有变化，但雌性KO小鼠对DIO具有抵抗力，其能量消耗增加，BAT中的脂肪酸氧化能力也得到改善，这一现象可以通过卵巢切除术来阻止。相反，雄性KO小鼠在高脂饮食后体重和脂肪含量增加，BAT线粒体的呼吸能力下降，同时纤维炎症的标志物也升高。

结论

我们的数据表明，BAT中GDF15的表达对于调节小鼠的体重增加是必需的，并且这种调节作用具有性别依赖性。我们的结果还表明，雌性性激素有助于增加雌性KO小鼠的能量消耗，从而促进其体型的纤瘦。我们的研究强调了严格考虑GDF15生物学和药理学中的性别差异的重要性，并提示GDF15可能通过非GFRAL信号通路对能量平衡和脂肪含量产生影响。