配体依赖性的共抑制因子通过下调MCP-1来抑制胶质母细胞瘤微环境中的血管生成和巨噬细胞浸润

《BMC Biotechnology》：Ligand-dependent corepressor suppresses angiogenesis and macrophage infiltration in gliobl astoma microenvironment via MCP-1 down-regulation

　　

摘要

背景

胶质母细胞瘤是最具侵袭性和致命性的脑癌类型之一，其特征是肿瘤微环境（TME）中快速的血管生成以及肿瘤相关巨噬细胞的浸润。鉴于针对胶质母细胞瘤的单一靶向肿瘤细胞疗法效果有限，调节肿瘤微环境已成为改善治疗结果的一种有前景的策略。

材料与方法

利用癌症基因组图谱（TCGA）来研究配体依赖性核受体共抑制因子（LCoR）表达与胶质母细胞瘤之间的关联。通过qRT-PCR和Western blot检测患者胶质瘤标本中的LCoR表达情况。使用慢病毒载体在胶质母细胞瘤细胞系（SF295、SNB19）中敲低或过表达LCoR，随后进行增殖、迁移、侵袭、血管生成、趋化因子分泌和单核细胞迁移的功能实验。建立皮下和原位小鼠模型，通过免疫组化和免疫荧光技术评估肿瘤生长、血管生成和巨噬细胞浸润情况。对过表达LCoR的细胞进行转录组测序以探讨其潜在机制。此外，还用小分子化合物脱氧尼博醌处理小鼠，以评估其通过LCoR介导的调节作用的治疗效果。

结果

TCGA分析显示，胶质母细胞瘤中的LCoR表达水平低于正常组织，这与患者生存期的延长相关。临床样本进一步证实肿瘤组织中的LCoR表达低于肿瘤周围组织。LCoR敲低显著增强了胶质母细胞瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而LCoR过表达则抑制了这些恶性表型。机制上，LCoR抑制了肿瘤细胞中的VEGF和HIF-1α表达，从而减少了血管生成和肿瘤球体的形成。转录组测序表明LCoR参与免疫调节。进一步实验表明，LCoR抑制了趋化因子的分泌，从而减少了单核细胞的迁移和巨噬细胞的M2极化。在皮下和原位胶质母细胞瘤小鼠模型中，LCoR过表达通过抑制血管生成和巨噬细胞的M2极化来抑制肿瘤生长。脱氧尼博醌处理通过LCoR介导的MCP-1下调作用减少了TME中的血管生成和巨噬细胞浸润，从而阻断了胶质母细胞瘤的进展。

结论

LCoR可作为治疗胶质母细胞瘤的潜在靶点。上调LCoR可以通过抑制肿瘤微环境中的血管生成和免疫逃逸来抑制胶质母细胞瘤的发展。

背景

胶质母细胞瘤是最具侵袭性和致命性的脑癌类型之一，其特征是肿瘤微环境（TME）中快速的血管生成以及肿瘤相关巨噬细胞的浸润。鉴于针对胶质母细胞瘤的单一靶向肿瘤细胞疗法效果有限，调节肿瘤微环境已成为改善治疗结果的一种有前景的策略。

材料与方法

利用癌症基因组图谱（TCGA）来研究配体依赖性核受体共抑制因子（LCoR）表达与胶质母细胞瘤之间的关联。通过qRT-PCR和Western blot检测患者胶质瘤标本中的LCoR表达情况。使用慢病毒载体在胶质母细胞瘤细胞系（SF295、SNB19）中敲低或过表达LCoR，随后进行增殖、迁移、侵袭、血管生成、趋化因子分泌和单核细胞迁移的功能实验。建立皮下和原位小鼠模型，通过免疫组化和免疫荧光技术评估肿瘤生长、血管生成和巨噬细胞浸润情况。对过表达LCoR的细胞进行转录组测序以探讨其潜在机制。此外，用小分子化合物脱氧尼博醌处理小鼠，以评估其通过LCoR介导的调节作用的治疗效果。

结果

TCGA分析显示，胶质母细胞瘤中的LCoR表达水平低于正常组织，这与患者生存期的延长相关。临床样本进一步证实肿瘤组织中的LCoR表达低于肿瘤周围组织。LCoR敲低显著增强了胶质母细胞瘤细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而LCoR过表达则抑制了这些恶性表型。机制上，LCoR抑制了肿瘤细胞中的VEGF和HIF-1α表达，从而减少了血管生成和肿瘤球体的形成。转录组测序表明LCoR参与免疫调节。进一步实验表明，LCoR抑制了趋化因子的分泌，从而减少了单核细胞的迁移和巨噬细胞的M2极化。在皮下和原位胶质母细胞瘤小鼠模型中，LCoR过表达通过抑制血管生成和巨噬细胞的M2极化来抑制肿瘤生长。脱氧尼博醌处理通过LCoR介导的MCP-1下调作用减少了TME中的血管生成和巨噬细胞浸润，从而阻断了胶质母细胞瘤的进展。

结论

LCoR可作为治疗胶质母细胞瘤的潜在靶点。上调LCoR可以通过抑制肿瘤微环境中的血管生成和免疫逃逸来抑制胶质母细胞瘤的发展。