新型吡唑[3,4-d]嘧啶的合成作为潜在的EGFR/HER2和Bcl2抑制剂：抗癌活性评估、密度泛函理论（DFT）研究、分子对接以及药代动力学（ADME）研究

《BMC Chemistry》：Synthesis of new pyrazolo[3,4-d]pyrimidines as potential mutant EGFR/HER2 and Bcl2 inhibitors: anticancer evaluation, DFT, molecular docking and ADME studies

　　

摘要

在这项研究中，以一种新型的2-(6-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-基)乙腈（2-(6-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-yl)acetonitrile）为起始原料，合成了一系列新的吡唑[3,4-d]嘧啶化合物。通过密度泛函理论（DFT）计算和光谱数据（红外光谱、1H核磁共振、13C核磁共振和质谱）确定了新生成化合物的结构。使用HepG2、MCF7和HeLa三种特定的人类细胞系来评估这些新化合物。与厄洛替尼（erlotinib）相比，四种化合物（6c、8b、10和13c）表现出较强的细胞毒性。当以厄洛替尼作为参考药物时，8b和10对EGFR T790M/HER2显示出显著的抗性。对乳腺癌细胞增殖的研究表明，8b增加了G0-G1期细胞的DNA含量百分比，而10增加了S期细胞的DNA含量百分比。此外，8b和10均降低了乳腺癌细胞中的Bcl2水平。分子对接研究显示，这两种化合物与EGFR酪氨酸激酶结构域（TKD，PDB ID：5JEB）具有良好的相互作用，其结合自由能（ΔGb）接近-9.2和-7.5 kcal/mol。分子对接和ADME（吸收、分布、代谢和排泄）分析结果与实验数据一致。总之，吡唑[3,4-d]嘧啶类化合物8b和10对EGFR T790M/HER2表现出生物活性，表明它们有可能成为未来临床前研究的候选药物。

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