Abl激酶的激活会促进阿尔茨海默病中轴突初始段的解体以及蛋白质分选异常

《BMC Biology》：Abl kinase activation promotes axon initial segment disassembly and protein sorting defects in Alzheimer’s disease

摘要

背景

轴突初始段（AIS）的功能障碍会破坏神经元的区室化，从而导致阿尔茨海默病（AD）中的病理过程，如Tau蛋白的错误定位。然而，导致AIS支架不稳定的分子机制尚未完全明了。我们之前的研究已经表明，在AD小鼠模型中，Abl1非受体酪氨酸激酶会异常激活，这会促进树突棘的崩解、Tau蛋白的过度磷酸化以及神经元的凋亡。鉴于Abl1在AD中的重要作用及其在Tau病理学中的新兴意义，我们研究了它如何导致AIS的崩解。

结果

我们发现，由β-淀粉样蛋白纤维激活的Abl1会促进AIS的破坏，这可以通过近端轴突中聚集的AnkG蛋白的丢失来证实，并且这种破坏可以通过药物抑制Abl激酶来预防。细胞质提取实验表明，活性的Abl1会与AIS支架结合，而且这种结合在β-淀粉样蛋白纤维处理后会增加。此外，利用扩展显微镜技术，我们观察到在分离的海马培养物和小鼠脑切片中，Abl1会定位于AIS区域。我们发现，在Abl激酶激活后，维持神经元区室化关键的AIS肌动蛋白斑块数量减少。最后，我们发现Abl1的激活会促进体细胞-树突区的Rab11蛋白错误地进入轴突，以及轴突中的Tau蛋白错误地进入体细胞-树突区，表明AIS的屏障功能出现了双向障碍。

结论

综上所述，我们的研究结果表明，Abl1在AIS的破坏中起着重要作用，其激活会损害AD原代神经元培养模型中的蛋白质区室化。