HDAC9通过增强STAT1介导的衰老和炎症过程，导致椎间盘退化

《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》：HDAC9 drives intervertebral disc degeneration by potentiating STAT1-mediated senescence and inflammation

　　

摘要

背景

椎间盘退化是慢性腰痛的主要原因，其特征是细胞衰老、细胞外基质分解和慢性炎症。然而，调控椎间盘退化过程中细胞衰老及由此引发的炎症级联反应的关键表观遗传因子仍不甚明了。

目的

本研究旨在探讨HDAC9在椎间盘退化（IDD）中的病理作用及其分子机制。

方法

我们分析了老化退化椎间盘中的HDAC9表达情况。通过siRNA介导的敲低技术在原代细胞中评估了细胞衰老、细胞外基质（ECM）和炎症反应。利用共免疫沉淀、转录组学和ELISA技术探究了相关机制。

结果

老化退化椎间盘中的HDAC9表达显著上调，这与细胞衰老加剧和组织破坏有关。转录组学分析显示，老化椎间盘具有明显的促炎和衰老特征，STAT1信号通路被显著激活。在老化细胞中敲低HDAC9可减轻细胞衰老，降低衰老标志物和基质分解酶的表达，恢复细胞增殖能力，并缓解氧化应激。从机制上看，HDAC9与STAT1存在物理相互作用，其敲低可降低STAT1的磷酸化水平。同时敲低HDAC9和STAT1均显著抑制了IL-6和TNF-α的分泌。此外，经典STAT1靶基因在老化椎间盘中表达上调。

结论

我们的研究结果表明，HDAC9是年龄相关椎间盘退化的重要表观遗传驱动因素。它通过与STAT1信号通路的相互作用和激活来促进细胞衰老和促炎微环境的形成。针对HDAC9-STAT1轴可能成为缓解椎间盘退化的一种新治疗策略。