与巨噬细胞极化相关的基因在骨质疏松症中的潜在致病作用：一项多组学孟德尔随机化研究

《Journal of Orthopaedic Surgery and Research》：Macrophage polarization-related genes with potential causal roles in osteoporosis: a multi-omics Mendelian randomization study

　　

摘要

背景

新兴证据表明巨噬细胞极化与骨质疏松症的发病机制有关，但具体的致病基因和潜在的分子机制仍不明确。

方法

我们采用多阶段、基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）框架，将血液来源的甲基化、表达谱以及蛋白质数量性状位点（mQTL、eQTL和pQTL）数据与大规模骨质疏松症全基因组关联研究（GWAS）数据集相结合。我们对预定义的巨噬细胞极化相关基因进行了SMR和共定位分析，随后进行了多组学整合。为了探索外部表达模式，我们在一个独立的股骨组织微阵列数据集（GSE230665；12例绝经后骨质疏松症患者和3例对照组）中检测了选定基因的mRNA水平，并对优先级基因进行了通路富集和网络分析。

结果

我们的多组学分析在甲基化水平上发现了66个基因，在表达水平上发现了14个基因，在蛋白质水平上发现了5个与骨质疏松症相关的基因。综合分析显示，DNMT3A、CTSK和CDCA4在甲基化-表达界面具有与骨质疏松症风险相关的遗传学证据，而AGER、F2和HMOX1在蛋白质水平上也具有相关证据。在独立的股骨组织数据集中，骨质疏松症患者的AGER mRNA表达水平低于对照组（p = 0.0044），而DNMT3A mRNA表达水平则高于对照组（p = 0.018），这与基于eQTL的SMR结果相反，表明可能存在复杂的组织特异性或补偿性调控机制。

结论

这项基于血液QTL的多组学SMR研究重点关注了与巨噬细胞极化相关的基因和蛋白质，这些基因和蛋白质具有与骨质疏松症风险相关的遗传学证据，并提示了外周免疫信号传导与骨代谢之间的联系。这些发现具有探索性和假设生成性，需要在骨髓特异性和功能研究中进行验证。

临床试验编号

不适用。