在自闭症谱系障碍中，由JUND调控的应激反应性星形胶质细胞通过增强间隙连接信号传导来促进神经元凋亡

《Molecular Autism》：JUND-driven stress-responsive astrocytes promote neuronal apoptosis via enhanced gap junction signaling in autism spectrum disorder

摘要

背景

失调的应激反应在自闭症谱系障碍（ASD）的病理生理学中扮演着越来越重要的角色。星形胶质细胞对压力极为敏感，对神经元的存活至关重要；然而，它们在ASD中的具体作用仍不明确。

方法

我们分析了ASD患者和对照组捐献者死后大脑皮层的单核RNA测序数据。分析内容包括星形胶质细胞亚群的富集分析、基于pySCENIC的基因调控网络（GRN）重建、转录因子（TF）分析、调控子-差异表达（regulon-DEG）分析以及细胞间通讯研究。机制研究包括人类诱导多能干细胞（iPSC）衍生的星形胶质细胞与神经元的共培养，以及在小鼠中过表达星形胶质细胞特异性基因JUND。我们还进行了功能性和行为评估，以评估神经元的存活情况以及与ASD相关的表型。

结果

我们发现了一类对压力有反应的星形胶质细胞亚群（SRAs），这类细胞在ASD患者中显著富集，表现出早期转录激活和数量增加。这些SRAs显示出应激反应通路的显著上调以及独特的反应特征。JUND被确定为关键的转录调控因子，控制了23.8%的失调转录组，这些转录组变化定义了ASD的核心应激反应特征，其中包括多个与ASD相关的风险基因。在星形胶质细胞中过表达JUND可以再现SRAs的分子特征，而在小鼠大脑皮层中特异性激活JUND会引发类似ASD的行为。从机制上讲，JUND上调了间隙连接蛋白GJA1的表达，增强了星形胶质细胞与神经元之间的通讯并促进了神经元凋亡。这种病理级联反应可以通过间隙连接抑制剂GAP27得到缓解。

局限性

本研究仅关注特定脑区，JUND-GJA1-GAP轴在不同ASD亚型中的普遍性仍有待验证，此外，SRAs中JUND信号通路的完整激活机制及其与其他胶质细胞的相互作用机制也尚未完全明了。

结论

我们的研究结果表明，一种特化的星形胶质细胞亚群通过JUND-GJA1-GAP凋亡信号通路介导ASD中的应激诱导功能障碍，为针对ASD治疗中的星形胶质细胞特异性通路提供了理论依据。