综述：咖啡因摄入对偏头痛的影响：一项系统评价

《BMC Neurology》：The impact of caffeine consumption on migraine: a systematic review

　　

背景：偏头痛是一种常见且具有致残性的神经系统疾病，全球受累人数超过10亿，其特征为反复发作的单侧搏动性头痛，持续时间为4–72 h。咖啡因作为一种广泛存在于咖啡、茶及其他饮品中的精神活性生物碱，常被同时视为发作的触发因素与治疗手段。 目的：研究人员旨在通过整合观察性证据与孟德尔随机化(Mendelian Randomization, MR)研究结果，全面评估咖啡因暴露与偏头痛之间的关联。 方法：研究人员检索了PubMed、Scopus、Web of Science及Cochrane Library中截至2025年8月的文献，纳入评估咖啡因暴露对偏头痛风险影响的主要研究。 结果：本综述共纳入19项研究（9项横断面研究、7项MR研究及3项队列研究）。MR研究涵盖超100万参与者，横断面研究涉及超43,000人，队列研究包含421例偏头痛病例。MR反映终身遗传易感性（群体水平、慢性暴露），并与风险降低相关，总体比值比(Odds Ratio, OR)范围为0.53–0.71，其中先兆偏头痛的关联更强（OR低至0.37–0.39）。观察性研究捕捉短期急性效应，显示突然戒断或急性过量摄入（≥3份/天）可诱发部分人群发作（P=0.024），而习惯性适度摄入通常与更高的平均偏头痛负担无关。 结论：终身遗传易感性导致的高咖啡/咖啡因摄入量与偏头痛风险降低相关，尤其是先兆偏头痛。然而，急性过量摄入或咖啡因习惯的突然改变可诱发部分人群发作。未来需要更大规模、设计良好的前瞻性队列及精细设计的MR研究，以验证本研究结果并明确咖啡因对偏头痛风险的精确影响。

引言

偏头痛是全球最常见的神经系统疾病之一，也是伤残寿命年损失的主要原因之一，全球患病人数已超过10亿。临床表现为反复发作的中重度头痛，多为单侧、搏动性，常因日常体力活动加重，持续4–72 h，常伴有恶心、呕吐、疲劳及对光（畏光）或声（畏声）敏感。依据《国际头痛分类第3版》(ICHD?3)，偏头痛主要分为无先兆偏头痛(MO)、有先兆偏头痛(MA)及慢性偏头痛，并包含偏瘫型偏头痛等亚型。已识别的触发因素包括咖啡因、酒精、睡眠不足及心理压力，其中咖啡因常被列为重要诱因。

咖啡因（1,3,7?三甲基黄嘌呤）为高水溶性生物碱，可快速吸收并对中枢神经系统(CNS)产生兴奋作用，是全球最广泛摄入的精神活性物质之一。其作用于偏头痛的机制尚未完全明确：因结构与腺苷相似，咖啡因可竞争性结合A₁与A_2A腺苷受体，二者作用相反。拮抗A_2A受体可抑制三叉神经疼痛通路激活及血管舒张，具潜在治疗获益；而阻断A₁受体可增加一氧化氮生成，引发血管舒张，可能诱发偏头痛。这种双重受体活性解释了咖啡因既可缓解又可触发偏头痛的矛盾作用。

孟德尔随机化(MR)是利用遗传变异作为工具变量，推断可改变风险因素对健康结局因果效应的统计方法。既往已有多项MR研究探讨咖啡摄入增加与偏头痛风险的关系，提示潜在因果关联，但结果并不一致。MR可有效排除混杂与反向因果，但观察性研究结果存在矛盾：部分大型横断面研究显示高咖啡因摄入与偏头痛患病率正相关，提示习惯性摄入可作为发作诱因；而纵向队列研究未发现长期咖啡摄入与偏头痛存在关联，表明关系可能受个体易感性、遗传倾向或戒断行为等因素影响。

本研究首次系统整合观察性证据与MR分析，旨在全面评估咖啡因暴露与偏头痛的关系，并探讨表型特异性效应，以厘清不同研究设计间的不一致发现。

方法

本研究遵循PRISMA声明指南进行，研究方案已在PROSPERO平台注册（注册号CRD420251235104）。

检索策略覆盖PubMed、Scopus、Cochrane及Web of Science数据库，检索时限自建库至2025年8月，采用关键词与医学主题词(MeSH)组合（“咖啡”或“咖啡因摄入”）与（“偏头痛”），并通过EndNote去重，辅以手工检索相关综述参考文献。

纳入标准采用PECO框架：研究对象为确诊偏头痛成人或具偏头痛遗传易感性的群体；暴露因素为咖啡或咖啡因摄入（含习惯性摄入、急性摄入作为触发或治疗手段及戒断）；对照组为无咖啡因摄入（安慰剂）；结局指标为咖啡或咖啡因与偏头痛风险、频率、严重程度或持续时间的关联。纳入研究类型包括MR研究、前瞻性与回顾性队列研究及横断面研究等原始研究。排除综述、方案、会议摘要、非英文文献、实验及非人类研究，以及合并其他神经系统疾病的病例。

文献筛选由两名研究者独立使用Rayyan软件完成，经标题摘要初筛后进入全文筛选，分歧由资深研究者裁决。数据提取由两名研究者独立完成并交叉核对，内容包括研究基本信息、偏头痛亚型、变量/基因、人口学特征、咖啡因暴露情况及主要结果。

偏倚风险评估采用纽卡斯尔?渥太华量表(NOS)，评分0–9分，≥7分为高质量，涵盖研究对象选择、组间可比性及结局评估三个域，由两名研究者独立评估，分歧由第三方裁定。

结果

文献检索初获5918条记录，去重后经标题摘要及全文筛选，最终纳入19项研究。

研究特征：包括9项横断面研究、7项MR研究与3项队列研究。MR研究多基于UK Biobank、FinnGen等大型遗传数据库，样本量约18.5万至80余万，存在数据库重叠可能；队列研究共纳入421例偏头痛患者，主要在美国与奥地利开展；横断面研究覆盖美国、英国、韩国、埃及、伊拉克、马来西亚、奥地利与中国，总样本量43660例。观察性研究平均年龄35–55岁，MR研究平均年龄约57岁，性别分布以女性为主。多数研究依据ICHD?3分型，重点关注发作性偏头痛，部分分析MA与MO亚型。

偏倚风险：队列研究整体质量良好；横断面研究改良NOS评分5–8分，多数质量较高。

MR研究：总体显示遗传预测的高咖啡摄入与偏头痛风险降低相关，尤其MA亚型。例如，Yuan等（2021）发现咖啡摄入每增加50%，偏头痛风险显著降低（OR=0.56，95% CI 0.45–0.70，P<0.001）；Chen等（2022）未观察到显著关联；Liu等（2023）报告每日每杯咖啡摄入与偏头痛风险呈负相关（OR=0.71，95% CI 0.59–0.86）；Jareebi等（2024）在两独立数据库中均发现咖啡摄入增加与偏头痛风险小幅但显著降低相关；Zhang等（2023）显示总体偏头痛OR=0.528（P=0.004），MA亚型OR=0.374（P=0.001）；Zheng等（2023）与Zhang等（2025）亦报告类似趋势。总体提示遗传预测的高咖啡摄入可能降低偏头痛风险，尤其是MA，但需注意样本重叠带来的解释限制。

队列研究：揭示剂量与习惯依赖的复杂关联。Peris等（2016）发现仅14%个体将咖啡因列为显著诱因；Mostofsky等（2019）的前瞻性病例交叉研究显示，低摄入（1–2份/天）与偏头痛无关（OR=0.84，95% CI 0.63–1.13），而高摄入（>3份/天）可能增加当日发作风险（4份：OR=1.41；5份：OR=2.61）；Mittleman等（2024）则显示习惯性摄入与偏头痛持续时间及强度无一致关联，月均头痛天数在不同摄入水平间无显著差异。综合提示急性过量摄入（≥3份/天）可增加当日风险，而规律中度摄入（≤3–4份/天）无明显不良效应。

横断面研究：涉及超43000名参与者，结果呈异质性与剂量依赖性。基于NHANES的研究显示高剂量（≥400 mg/天）较低于40 mg/天者严重头痛或偏头痛患病率增加42%（OR=1.42，95% CI 1.16–1.75）；Liao等（2025）发现膳食咖啡因摄入与严重头痛或偏头痛呈S型关联，拐点约为97.5 mg/天；Cho等（2024）调查显示偏头痛患者咖啡摄入高于非偏头痛头痛对照，但不影响头痛特征或治疗反应；中东地区研究显示慢性偏头痛患者咖啡摄入高于发作性偏头痛，且饮食模式更不健康；伊拉克医学生研究显示高摄入与戒断性头痛相关；马来西亚研究将咖啡列为主要诱因（19.9%），偏头痛较紧张型头痛的比值比为1.73（P=0.014）；小规模临床研究强调戒断相关发作，重度工作日使用者周末延迟摄入可致高达69%的周末头痛风险；女性健康研究数据分析显示非偏头痛头痛女性摄入较低（OR=1.10，95% CI 1.03–1.18），偏头痛女性则无显著关联（OR=1.00，95% CI 0.94–1.07）。总体提示高剂量或突然戒断可增加发作风险，规律中度摄入（≤3–4杯/天）无一致不良效应。

讨论

本研究综合MR、队列及横断面研究，提示遗传预测的高咖啡摄入可能降低偏头痛风险，尤其是MA，而观察性研究则显示关联取决于剂量与习惯，急性过量或突然戒断可增加风险，规律中度摄入无明显危害。

这种差异可由咖啡因的双重药理作用解释：作为腺苷受体拮抗剂，咖啡因可促进脑血管收缩并降低神经元兴奋性，可能预防偏头痛启动，与MR的保护性发现一致；而在规律摄入后，腺苷受体上调可产生耐受，突然戒断可致反跳性血管舒张并诱发发作，与观察性研究中戒断性头痛的发现相符。此外，个体差异、激素因素及睡眠剥夺、饮酒等行为可调节该关系。

MR与观察性结果的表面冲突主要源于研究设计差异：MR反映终身遗传易感性，不易受反向因果或混杂影响，揭示长期基线生物学效应；观察性研究则捕捉短期药理与行为效应，尤其是高剂量与戒断的影响。

MR研究的异质性亦值得关注：部分早期研究未发现显著关联，而近期大样本分析及组分分析支持咖啡及其特定成分（如7?甲基黄嘌呤）与偏头痛风险的负向关联。观察性研究易受反向因果与选择性行为改变偏倚影响，偏头痛患者可能因感知咖啡为诱因而减少摄入，使低摄入看似与疾病相关。

剂量?反应关系呈“J型”或“S型”：Liao等确定拐点为97.5 mg/天，低于此值风险随摄入微量上升，高于此值无显著增加；Mostofsky等指出≥3份/天显著增加当日发作风险；Zhang等报告>400 mg/天较<40 mg/天患病率增加42%。

除剂量外，摄入模式亦关键：规律高摄入未必加重基线频率或强度，而突然停用或延迟摄入（尤其重度工作日使用者周末延迟）常致周末或戒断性头痛。实验研究证实突发戒断可在多数参与者中诱发偏头痛发作；相反，长期完全戒断可改善急性治疗效果。

MR研究的新发现是咖啡对偏头痛亚型的差异效应：对MA的保护性强于MO，可能与皮质扩散性抑制(CSD)及腺苷信号在先兆发生中的作用有关，咖啡因通过拮抗腺苷受体可能影响CSD或相关痛觉调控过程。

本综述存在局限：MR研究可能存在样本重叠，限制了Meta分析的可行性；研究间异质性高，包括偏头痛定义、暴露测量方式（杯/天与mg/天）、调整变量不同，阻碍直接比较；文献常将“咖啡”与“咖啡因”混用，忽略咖啡中非咖啡因生物活性物质（如绿原酸、二萜类）的独立生理效应；横断面研究易受回忆偏倚与反向因果影响；队列研究数量少且样本有限，难以进行亚型与性别分层分析；残余混杂（如睡眠、酒精、药物及口服避孕药使用）未能完全排除。

临床启示：建议医患讨论咖啡因摄入模式，强调适度规律摄入（约1–2杯/天）与偏头痛发作无一致关联，但突然停用可致戒断性头痛，高剂量（>300–400 mg/天）可能诱发发作，应个体化评估。

未来研究方向：开展大样本前瞻性队列研究，精确量化咖啡因摄入（mg/天）并规范偏头痛表型分型；MR研究应避免样本重叠并进行MA与MO分层分析；加强机制研究（动物与人类实验），探索咖啡因及腺苷调控对CSD与先兆易感性的影响。

结论

本系统评价表明咖啡因摄入与偏头痛的关联复杂且情境依赖。MR证据显示遗传预测的高咖啡摄入与偏头痛风险降低相关，尤其是先兆偏头痛；观察性证据则提示该关系受剂量与习惯影响，急性过量或突然戒断可增加发作风险，而规律中度摄入（≤3–4杯/天）未必升高风险。临床上，适度稳定的咖啡因摄入对偏头痛患者可能无害，而大剂量急性摄入或突然停用可能诱发发作。鉴于现有局限，未来仍需更多研究以阐明咖啡因与偏头痛间的复杂关系。