《Frontiers in Cardiovascular Medicine》：Risk of intracranial hemorrhage with direct oral anticoagulants: an updated network meta-analysis of randomized controlled trials
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研究人员更新了一项网状Meta分析，旨在基于随机对照试验详细比较直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）与维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists, VKAs）在静脉血栓栓塞症与心房颤动人群中的颅内
研究人员更新了一项网状Meta分析，旨在基于随机对照试验详细比较直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）与维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists, VKAs）在静脉血栓栓塞症与心房颤动人群中的颅内出血（intracranial hemorrhage, ICH）风险差异。研究检索了PubMed、EMBASE、Web of Science及Cochrane Library数据库中截至2026年1月5日的文献，以ICH发生率为主要结局指标。采用频率学框架下的网状Meta分析方法，对无直接头对头比较的干预措施进行间接比较，结果以95%置信区间（confidence interval, CI）呈现。同时基于累积排序曲线下面积（surface under the cumulative ranking curves, SUCRA）计算各干预措施的相对安全性排序概率。最终纳入20项随机对照试验，共包含127,267例患者。结果显示，与阿哌沙班相比，VKAs的ICH风险显著升高（比值比 [odds ratio, OR]: 2.40, 95% CI: 1.62–3.56）。与达比加群相比，利伐沙班（OR: 1.89, 95% CI: 1.18–3.04）及VKAs（OR: 2.83, 95% CI: 2.00–3.99）的ICH风险均显著升高。与艾多沙班相比，利伐沙班（OR: 1.60, 95% CI: 1.04–2.47）及VKAs（OR: 2.39, 95% CI: 1.81–3.17）的ICH风险显著升高。与利伐沙班相比，VKAs的ICH风险显著升高（OR: 1.50, 95% CI: 1.08–2.07）。在ICH累积概率排序中，达比加群的安全性最高（SUCRA 87.6），其次依次为阿哌沙班（SUCRA 68.6）、艾多沙班（SUCRA 67.5）、利伐沙班（SUCRA 26.1）及VKAs（SUCRA 0.2）。研究表明，所有DOACs的ICH风险均低于VKAs，其中达比加群可能是降低ICH风险的最优选择。该研究已在PROSPERO注册（注册号CRD420261336668）。
1 引言
直接口服抗凝药（DOACs）因治疗窗宽、药代动力学与药效学可预测性强、无食物相互作用、药物相互作用少且无需常规凝血功能监测等优势，已成为抗凝治疗的重要选择。抗凝治疗的核心风险之一是出血，其中颅内出血（ICH）是最严重的并发症，具有高致死率与高致残率，给患者、家庭及社会带来沉重负担。因此，在选择抗凝策略时，平衡抗栓获益与出血风险尤其是ICH风险，是临床决策的核心。既往大量证据表明，与传统维生素K拮抗剂（VKAs）相比，DOACs可显著降低ICH风险，这是其安全性优势的关键，极大改善了心房颤动（AF）与静脉血栓栓塞症（VTE）等需长期抗凝治疗患者的预后与用药信心。然而，不同DOACs之间的ICH风险排序仍存在争议，且既往Meta分析未针对AF与VTE不同适应证进行分层比较，同时自既往分析发表后又有新的随机对照试验（RCT）公布，因此有必要开展更新的网状Meta分析（network meta-analysis, NMA），为临床提供更全面的安全性证据。
2 方法
本研究严格遵循Cochrane协作网指南开展系统评价与Meta分析，并按系统评价与Meta分析报告规范（PRISMA）撰写报告，已在PROSPERO注册（注册号CRD420261336668）。
2.1 数据来源与检索
系统检索PubMed、EMBASE、Web of Science及Cochrane Library中截至2026年1月5日发表的英文文献，检索词涵盖VTE、AF、DOACs及RCT相关术语，同时追溯纳入文献的参考文献以提高查全率，由两名研究人员独立完成文献检索与筛选。
2.2 纳入与排除标准
纳入标准为：①比较DOACs（阿哌沙班、达比加群、艾多沙班、利伐沙班）与VKAs的RCT；②研究对象为VTE或AF患者；③两组均报告至少1例ICH事件；④受试者年龄≥18岁。排除标准为：①DOACs联合其他抗栓药物的研究；②无法获取相关ICH数据的研究。纳入研究中ICH事件的定义均与国际血栓形成与止血学会（ISTH）的大出血定义兼容，ICH因临床严重性自动归类为关键部位出血，属于大出血事件。
2.3 研究筛选与数据提取
由两名研究人员独立提取合格试验的第一作者、发表年份、样本量、年龄、性别比例、ICH例数及随访时间，分歧由第三名研究人员裁决。
2.4 偏倚风险与证据质量评价
采用RoB 2工具评估纳入RCT的偏倚风险，由两名研究人员独立完成，分歧由第三名研究人员解决。采用推荐分级的评价、制定与评估（GRADE）方法评价证据质量，分为高、中、低、极低四个等级。
2.5 统计学分析
采用Stata 16.0软件在频率学框架下开展NMA。绘制网络证据图，节点大小与连线粗细分别代表干预措施的样本量与直接比较的研究数量。通过漏斗图对称性与Egger检验（p>0.05）评估发表偏倚。以OR及95% CI评价干预间出血风险差异，若CI不包含1则视为差异有统计学意义。采用SUCRA评估出血风险，SUCRA值越高提示出血风险越低、安全性越好。需注意SUCRA排序是基于模型后验概率的相对排序，结果应视为现有证据的汇总描述，而非疗效优劣的最终定论，临床推断仍需以直接比较的治疗效应量（如OR）及95% CI为核心依据。由于网络未形成闭合环，无法进行正式的不一致性检验，通过传递性假设支持间接比较的合理性，采用PICO原则评估纳入研究的传递性。
3 结果
3.1 文献检索与筛选流程
初检共获得8364篇文献，经去重、筛选后最终纳入20项RCT，其中6项针对VTE，14项针对AF，共纳入127,267例受试者，累计发生1141例ICH事件。
3.2 纳入研究的基线特征
纳入研究的DOACs分布为：阿哌沙班4项、达比加群5项、艾多沙班5项、利伐沙班6项。研究人群年龄范围为50.7~86.6岁，男性占比27.6%~82.9%，随访时间为1周至48个月，各组基线特征均衡可比。
3.3 偏倚风险与GRADE评价结果
偏倚风险评估显示，纳入RCT的整体偏倚风险处于可接受水平。GRADE评价结果表明，多数比较的证据质量为中等，部分小样本比较为低或高质量，整体证据质量为中等。其中DOACs间的间接比较因间接效应与精确性不足多为低质量证据，DOACs与VKAs的直接比较多为中或高质量证据。
3.4 网络证据图与不一致性分析
网络共纳入5种干预措施：阿哌沙班、达比加群、艾多沙班、利伐沙班、VKAs。网络证据图显示所有DOACs均仅与VKAs有直接比较，无DOACs间的直接头对头RCT，因此网络未形成闭合环，结果完全基于间接证据，不确定性较高，需通过传递性假设验证间接比较的合理性。
3.5 传递性假设评估
尽管各试验在人口学、临床特征及干预方案上具有总体相似性，但仍存在异质性：如随访时间差异可能影响ICH事件的累积发生率；AF与VTE人群在年龄、合并症及抗凝强度上存在固有差异。虽采用随机效应模型合并数据并开展亚组分析，但这些人群与设计层面的差异仍是潜在偏倚来源，解读DOACs间的比较结果时需谨慎。
3.6 网状Meta分析结果
NMA结果显示：与阿哌沙班相比，VKAs的ICH风险显著升高（OR: 2.40, 95% CI: 1.62–3.56）；与达比加群相比，利伐沙班（OR: 1.89, 95% CI: 1.18–3.04）及VKAs（OR: 2.83, 95% CI: 2.00–3.99）的ICH风险显著升高；与艾多沙班相比，利伐沙班（OR: 1.60, 95% CI: 1.04–2.47）及VKAs（OR: 2.39, 95% CI: 1.81–3.17）的ICH风险显著升高；与利伐沙班相比，VKAs的ICH风险显著升高（OR: 1.50, 95% CI: 1.08–2.07）。ICH累积概率排序中，达比加群安全性最高（SUCRA 87.6），其次为阿哌沙班（SUCRA 68.6）、艾多沙班（SUCRA 67.5）、利伐沙班（SUCRA 26.1）、VKAs（SUCRA 0.2）。
3.7 发表偏倚
漏斗图散点基本呈对称分布，Egger检验p>0.05，提示无明显发表偏倚，但该结果需谨慎解读，无法完全排除小样本效应的影响。
3.8 亚组Meta分析结果
按适应证分层分析显示：VTE组中SUCRA排序为利伐沙班（76.7）>艾多沙班（69.5）>达比加群（57.8）>阿哌沙班（40.8）>VKAs（5.3），VKAs的ICH风险显著高于艾多沙班（OR: 3.61, 95% CI: 1.34–9.73）与利伐沙班（OR: 4.36, 95% CI: 1.24–15.33）。AF组中SUCRA排序为达比加群（86.8）>阿哌沙班（71.8）>艾多沙班（65.2）>利伐沙班（25.4）>VKAs（0.9），VKAs的ICH风险显著高于阿哌沙班（OR: 2.44, 95% CI: 1.57–3.79）；与达比加群相比，利伐沙班（OR: 2.04, 95% CI: 1.21–3.44）与VKAs（OR: 2.83, 95% CI: 1.93–4.15）的ICH风险显著升高；与艾多沙班相比，利伐沙班（OR: 1.66, 95% CI: 1.03–2.66）与VKAs（OR: 2.30, 95% CI: 1.67–3.17）的ICH风险显著升高。
4 讨论
本研究纳入20项RCT，通过NMA明确了DOACs用于AF与VTE时的ICH风险排序，证实所有DOACs的ICH风险均显著低于VKAs，其中达比加群的ICH风险最低，该结论与既往研究一致。其潜在机制可能与药物代谢特征有关：达比加群作为直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制剂，仅为P-糖蛋白（P-gp）底物；而Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）同时是细胞色素P450酶与P-gp的底物，利伐沙班还是乳腺癌耐药蛋白的底物，更复杂的代谢途径可能增强药物相互作用，影响其药动学与药效学特征，进而升高ICH风险。
本研究更新了2018年发表的同类NMA，纳入了近年新发表的RCT并开展了适应证分层分析，弥补了既往研究未分层的局限。另一项仅纳入VTE患者的NMA得出利伐沙班ICH风险最低的结论，与本研究存在差异，提示不同疾病状态的出血风险可能存在异质性，需针对适应证独立分析。
虽然本研究提供了人群水平的循证证据，但临床决策仍需结合个体因素：ICH风险不仅取决于抗凝药物类型，还与患者年龄、肝功能、合并用药、遗传背景等因素交互作用，甚至低密度脂蛋白胆固醇等可调节生物标志物也与出血风险独立相关。未来抗凝管理应遵循分层策略：首先基于本研究等证据选择ICH风险谱更优的DOACs种类与具体品种，再将其纳入个体化风险评估框架，综合考量患者所有相关风险因素。
不同DOACs的ICH风险差异除靶点不同外，还可能与其对内皮完整性、血小板功能、炎症及纤溶系统等血管生物学通路的差异化调控有关，该假说有待基础研究进一步验证。本研究合并AF与VTE人群进行分析，既可为跨适应证的抗凝选择提供宏观参考，也可通过合并罕见事件提高统计效能，同时通过亚组分析明确不同适应证的风险差异，避免了简单外推结论的局限性。
亚组分析显示，AF组的SUCRA排序与总人群一致，而VTE组的排序发生变化，提示DOACs的出血风险排序不可在不同适应证间直接外推，需基于特定适应证的证据制定决策。此外，RCT的严格入排标准限制了结果的普适性，真实世界中高龄、衰弱、肝肾功能不全、多重用药等高危人群的出血风险可能被低估，未来需在真实世界数据与个体水平Meta分析中进一步验证。
本研究的优势在于：是目前该领域最全面的NMA之一，同时覆盖AF与VTE人群并进行安全性排序；纳入不同临床状态的AF患者并开展分层分析，临床参考价值更高；仅纳入常规剂量研究，更贴合临床实践场景。局限性包括：合并不同适应证可能引入临床异质性；未细分同一药物的不同剂量；缺乏DOACs间的直接比较证据，间接比较的不确定性较高，解读细微差异时需谨慎。
5 结论
所有直接口服抗凝药的颅内出血风险均低于维生素K拮抗剂，其中达比加群可能是各类抗凝药中颅内出血风险最低的选择。
