《Frontiers in Oncology》：Paired ctDNA analysis reveals diverse resistance mechanisms to mobocertinib in EGFR exon 20 insertion NSCLC
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背景：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变代表一种独特的分子亚型，其对常规酪氨酸激酶抑制剂（TKI）反应有限。莫博赛替尼（Mobocertinib）作为一种靶向EGFR外显子20抑制剂，显示出临床活性，但其基因组耐药机
背景：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，表皮生长因子受体（EGFR）外显子20插入突变代表一种独特的分子亚型，其对常规酪氨酸激酶抑制剂（TKI）反应有限。莫博赛替尼（Mobocertinib）作为一种靶向EGFR外显子20抑制剂，显示出临床活性，但其基因组耐药机制仍鲜为人知，尤其是通过循环肿瘤DNA（ctDNA）分析进行的探究。
方法：在这项单中心前瞻性观察研究中，研究人员分析了22例接受莫博赛替尼治疗的EGFR外显子20插入阳性NSCLC患者。研究人员使用实体瘤疗效评价标准（RECIST）v1.1评估临床结局。研究人员进行治疗前和治疗后的配对循环肿瘤DNA（ctDNA）测序，以表征基线突变和获得性耐药机制。
结果：莫博赛替尼实现了59%的客观缓解率（ORR）和82%的疾病控制率（DCR），中位无进展生存期（PFS）为5.6个月（95% CI 3.5–9.3）。既往接受过埃万妥单抗（Amivantamab，n = 14）的受试者显示ORR为57.1%，中位缓解持续时间和PFS分别为5.1个月和5.8个月。插入位点变异性影响治疗效果，螺旋区插入观察到更好的反应。基线ctDNA缺失与良好结局相关，ATM改变作为潜在的阴性预测生物标志物出现。耐药机制多样，包括EGFR扩增、RTK/RAS通路改变以及基因融合和小细胞肺癌转化等罕见事件。
结论：莫博赛替尼在EGFR外显子20插入阳性NSCLC受试者中表现出具有临床意义的活性，无论既往是否暴露于埃万妥单抗。莫博赛替尼的获得性耐药机制多种多样，这对维持疗效构成挑战，强调了制定量身定制的后续治疗策略的必要性。
该研究论文发表在《Frontiers in Oncology》，聚焦于EGFR外显子20插入突变的非小细胞肺癌（NSCLC）这一特定分子亚型。目前，此类突变对常规酪氨酸激酶抑制剂（TKI）反应较差，尽管靶向药物莫博赛替尼（Mobocertinib）已显示出一定临床活性，但由于其后续市场撤回等因素，其获得性基因组耐药机制尚不清楚，尤其是通过循环肿瘤DNA（ctDNA）动态监测所揭示的机制，以及其与另一种靶向药埃万妥单抗（Amivantamab）之间是否存在交叉耐药，均有待阐明。为此，研究人员开展了一项单中心前瞻性观察研究，利用配对ctDNA测序技术，分析了治疗前后患者的基因组变化，旨在明确莫博赛替尼的疗效、预测性生物标志物及多样化的耐药路径，为后续治疗策略提供依据。
为开展此项研究，研究人员主要采用以下关键技术方法：研究纳入2021年1月至2023年6月在韩国三星医疗中心早期可及项目下接受莫博赛替尼（160 mg每日一次）治疗的22例EGFR外显子20插入阳性NSCLC患者样本队列；使用Guardant360检测平台（83基因面板）对治疗前及疾病进展后的配对血浆样本进行ctDNA靶向测序；依据RECIST v1.1标准评估客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）等临床终点；并通过统计学方法（Kaplan-Meier法、Log-rank检验、Cox比例风险模型等）分析突变特征与临床预后的关联。
研究结果如下：
基线人口统计学：共有22例患者纳入分析，中位年龄67岁，50%为女性，64%为从不吸烟者，86%的ECOG PS评分为1。64%的患者既往接受过埃万妥单抗治疗，多数患者为四线或更后线治疗。
莫博赛替尼的临床疗效：在该队列中，莫博赛替尼的ORR为59%（13例部分缓解），DCR为82%，中位PFS为5.6个月（95% CI 3.5–9.3），中位缓解持续时间（DOR）为5.8个月。疗效未因基线特征不同而产生显著差异。
基于基线EGFR外显子20插入突变类型的临床结局：在18例可获得插入位点信息的患者中，螺旋区（helical region）插入患者的客观缓解率最高（100%），其次为近环区（near-loop，61.5%），远环区（far-loop）无一例缓解。基线无ctDNA检出者PFS最长（13.4个月）。近环区插入患者的中位PFS（5.8个月）优于螺旋区（3.8个月）和远环区（2.7个月）。
基线突变谱：最常见共存突变包括TP53（50%）、EGFR（36%）和ATM（23%）。ATM改变与患者较低的缓解率（0% vs 76.5%，P < 0.05）及较短PFS（中位1.9个月 vs 6.1个月，P < 0.001）显著相关；TP53突变虽与较低ORR相关（45.5% vs 80%），但未显著影响PFS。
耐药机制：在12例获得性耐药患者中，最常见机制为EGFR扩增（25%），其他包括RTK/RAS通路改变（如ALK、NTRK3、KRAS、PIK3CA突变及BRAF、ERBB2、MET扩增）、细胞周期相关通路扩增（CCND3、CDK4、CDK6）、P53/NOTCH1/MYC改变、基因融合（RET、NTRK3）以及2例小细胞肺癌（SCLC）组织学转化（其中1例详细描述了初始TP53和RB1缺失及治疗后TP53新突变的出现）。
既往埃万妥单抗治疗相关的交叉耐药：63.6%的患者既往暴露于埃万妥单抗，此类患者TP53突变率更高（71.4% vs 12.5%），但莫博赛替尼的ORR（57.1%）和PFS（5.8个月）与未暴露组（4.3个月）无显著差异，提示两药间缺乏交叉耐药。
在讨论部分，研究人员指出，本研究的ORR（59%）高于既往EXCLAIM汇总的28%，但中位PFS（5.6个月）略低于EXCLAIM的7.3个月，可能与本研究包含更多后线治疗患者有关。插入位点显著影响疗效，螺旋区和近环区插入疗效优于远环区，这与药物结合的空间位阻有关。基线ctDNA缺失及ATM改变分别是预后良好和不良的预测标志物。获得的耐药机制十分多样，涵盖了EGFR依赖性与非依赖性（旁路通路、细胞周期、融合基因、组织学转化等）机制。其中小细胞肺癌转化虽罕见但值得关注，强调进展时重新活检的重要性。尽管本研究存在单中心、样本量小、未调整混杂因素、依赖ctDNA可能遗漏组织学变化等局限，但其结果强调了EGFR外显子20插入的异质性和全面基因组监测的必要性。
结论部分表明，莫博赛替尼在EGFR外显子20插入阳性NSCLC中具有临床意义，包括既往使用过埃万妥单抗的患者，提示两药间交叉耐药有限。基线ctDNA状态及ATM改变可作为预测生物标志物。获得性耐药机制具有异质性，涉及EGFR扩增、旁路激活、基因融合及组织学转化等。这些发现凸显了综合分子监测对于制定个性化治疗策略的重要性，尽管莫博赛替尼已退市，但相关耐药机制的阐明对下一代外显子20靶向药物的开发仍具重要参考价值。
