《NMR in Biomedicine》：Ferumoxytol-Enhanced Myocardial T1 Tracking Using a Hybrid 2D/3D Steady-State MRI Sequence Captures Cyclic Intramyocardial Blood Volume Dynamics
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测量收缩末期（ES）到舒张末期（ED）心肌内血容量（iMBV）的周期性变化已被用作评估冠状动脉微循环以及检测冠状动脉疾病（CAD）的影像学标志物，且无需使用血管扩张负荷药物。然而，目前尚不存在基于MRI的方法来检测周期性iMBV动态变化。本研究旨在证明利用Fe
测量收缩末期（ES）到舒张末期（ED）心肌内血容量（iMBV）的周期性变化已被用作评估冠状动脉微循环以及检测冠状动脉疾病（CAD）的影像学标志物，且无需使用血管扩张负荷药物。然而，目前尚不存在基于MRI的方法来检测周期性iMBV动态变化。本研究旨在证明利用Ferumoxytol增强（FE）MRI结合一种新型心肌“T1追踪”技术，在临床扫描仪上检测收缩期到舒张期iMBV动态变化的可行性。为此，研究人员开发了一种连续的稳态序列，结合了层/容积选择性激发，以生成高分辨率的T1加权图像，使得心肌信号动态追踪血液的容积分数，同时将流入效应、平面外运动及自旋历史等混杂因素的影响降至最低。除体模研究外，研究人员还在猪（n = 10）中进行了FE研究，以从T1追踪数据中生成收缩末期（ES）和舒张末期（ED）的T1图。为了进行比较，还获取了MOLLI T1图。对于T1追踪方法和MOLLI，均利用Ferumoxytol注射前/后的T1值来计算ES和ED时的iMBV。T1追踪方法显示出ES和ED之间显著的iMBV差异（ES：6.2 ± 1.8%，ED：7.7 ± 2.0%，p < 10?3），而MOLLI则未显示显著差异（ES：8.1 ± 2.9%，ED：8.6 ± 3.1%，p = 0.4）；并且在所有10项研究中，T1追踪方法均检测到ES的iMBV低于ED，符合生理学规律，而MOLLI在10项研究中有3项显示出矛盾的ES至ED变化。所提出的方法显示从ED到ES的iMBV平均下降19.1%，与核医学成像文献一致。总之，结果表明，新开发的FE心肌T1追踪技术捕获了iMBV的周期性变化，即一致揭示了从舒张期到收缩期iMBV的预期下降，提供了无需药物负荷即可检测CAD的潜力。
研究背景：
心肌内血容量（intramyocardial blood volume, iMBV）定义为单位组织容积中被血管内血液占据的比例，是反映冠状动脉微循环状态的重要指标，也是检测各种形式的缺血性心脏病（包括阻塞性冠状动脉疾病（CAD））的临床标志物。生理状态下，iMBV在心动周期中具有特定的时间动态：在心肌完全舒张的舒张末期（ED）达到峰值，在心肌收缩自然压迫心肌内微血管的收缩末期（ES）达到最小值。这种由ES收缩相心肌机械力驱动的周期性变化是冠状动脉微循环功能的标志物，偏离正常模式表明微循环异常。既往临床前实验已通过多种非MRI技术严格观察到iMBV从ES到ED的周期性变化，并将其提议作为冠状动脉微循环功能的新型指标，CAD动物模型研究亦表明ES至ED的iMBV变化水平与疾病严重程度（冠状动脉狭窄程度）直接相关。因此，测量iMBV的周期性变化是具有临床相关性的目标，有潜力用作评估冠状动脉微循环以及在静息状态下（即无需输注血管扩张负荷药物）检测CAD的诊断标志物。目前，核医学成像和对比增强超声成像主导了iMBV测量的临床前和临床方法，而心脏MRI（CMR）在使用血管内对比剂（如超小超顺磁性氧化铁纳米粒子）时无电离辐射，有潜力准确测量iMBV。随着Ferumoxytol增强（FE）MRI的发展，使用Ferumoxytol（一种超小超顺磁性氧化铁纳米粒子，作为血池对比剂，具有长半衰期、几乎不渗漏到血管外空间、稳态采集高信噪比（SNR）等优势）量化组织血容量分数、iMBV及静息/负荷心肌T1反应性（可作为iMBV储备的替代指标）的兴趣再度兴起。然而，目前尚无基于MRI的方法用于检测收缩期到舒张期的周期性iMBV动态变化，常规定量心肌MRI脉冲序列（如MOLLI T1 mapping）使用整个心动周期的磁化准备，会传播自旋历史，可能导致对周期性iMBV变化的准确检测存在固有不敏感性；2D稳态采集（如可变翻转角追踪快速心肌T1变化）则受室内快速血流的流入效应和收缩期收缩的平面外运动干扰。因此，研究人员开展了本研究，旨在引入一种临床可转化的心肌MRI技术，利用新型连续脉冲序列并结合Ferumoxytol作为血管内对比剂，检测iMBV的ES至ED动态变化。
研究结论与意义：
研究人员开发了一种名为“心肌T1追踪”的新型连续混合2D/3D脉冲序列（无磁化准备，使用扰相梯度回波（SPGR）黄金角径向读出），结合FE成像，可在临床3T扫描仪上检测周期性ES-ED iMBV变化。大型动物（猪，n=10）研究显示，该方法检测到的ED iMBV为7.7±2.0%，ES iMBV为6.2±1.8%，差异显著（p<10?3），平均iMBV从ED到ES下降19.1%，与核医学文献一致；而标准MOLLI T1 mapping未检测到显著ES-ED iMBV差异（p=0.4），且在30%的研究中出现矛盾的周期性变化（ES iMBV高于ED iMBV）。该研究首次证明了在临床3T扫描仪上检测ES/ED iMBV动态变化的可行性，结合Ferumoxytol在临床研究中的日益广泛应用，该技术具备转化到临床设置的潜力，可用于疑似CAD或微血管功能障碍患者的评估。该论文发表于《NMR in Biomedicine》。
主要关键技术方法：
研究人员采用了若干关键技术方法开展研究：1. 脉冲序列开发：设计了连续无磁化准备的混合2D/3D SPGR脉冲序列，结合黄金角（23.63°）径向采集，3D射频（RF）脉冲用于驱动平面外自旋到达稳态，短暂2D层选择性激发用于特定心动时相（ES/ED）的读取/成像，序列在3T临床扫描仪（MAGNETOM Verio, Siemens Healthineers）上实现，TR/TE设置为4.5/1.7 ms，可调翻转角（FA）；2. T1量化与iMBV估算：采用基于Bloch方程模拟的查找表（LUT）方法，分别采集质子密度（PD）加权（FA=3°）和T1加权（FA=20°）数据，PD归一化消除T2*加权和线圈加权影响，利用快速交换假设公式计算iMBV；3. 仿真研究：进行Bloch方程仿真以优化FA、确定最高可行心率、评估T1追踪能力及水分子交换机制的影响，采用两室交换模型（Hazlewood等建立，Bjornerud等改进）模拟体内水交换条件；4. 体模研究：构建两室体模（钆掺杂琼脂模拟血管外空间，Ferumoxytol掺杂盐水模拟血管内空间，毛细管柱创建圆柱腔），评估水交换机制对iMBV比率测量精度的影响；5. 体内研究：使用麻醉家猪（n=10，体重38±7 kg）在3T临床扫描仪上开展，使用Ferumoxytol（2 mg/kg，稀释10倍）作为血管内对比剂，分别采集ES和ED时相的PD加权和T1加权数据（增强前/后），同时采集MOLLI T1图作为对照，图像重建采用重网格核和共轭梯度非笛卡尔SENSE，数据分析基于MATLAB，按冠脉供血区（3个区域）和整体左心室心肌设置感兴趣区（ROI）。
研究结果：
3.1 仿真结果：
第一系列仿真研究了允许平面外自旋在2D读取/成像开始前到达稳态的心率范围，结果显示FA=20°时最高可行心率为183 bpm，FA=3°时为103 bpm。第二系列仿真优化了SPGR基心肌T1追踪的FA选择：低FA=10°时T1追踪速度较慢，高心率下会低估周期性T1动态的峰值/谷值；FA=20°时实现近“瞬时”T1追踪，最小延迟，即使在100 bpm高心率下也能捕获快速T1动态，因此选择FA=20°用于体内实验的T1加权扫描，是T1追踪能力与SNR的良好折衷。此外，两室模型仿真比较了快速交换与体内水交换条件下的相对iMBV变化，切片轮廓不完美敏感性仿真也已完成。
3.2 体模研究结果：
在两室体模实验中，随着FA增加，快速交换（虚线）与无交换（实线）公式估计的分体积（fv,1=26.9%，fv,2=15.5%，地面真值比率1.73）收敛，符合理论框架。绝对分体积估计误差在低FA（<10°）时可达30%，但两个分体积的比率（fv,1/fv,2）在FA=20°时准确（1.78 vs 1.73，误差<3%），且对所有FA相对一致（ within 5%）。这表明虽然该方法可能无法准确绝对量化iMBV值，但可准确检测ES与ED时相之间的相对iMBV变化，因为两个量的比率在分子和分母被相似相对量低估或高估时不变。高FA下测量标准差增加，与SPGR序列中预FE和post-FE T1值的Ernst角相对较低（5°-10°）一致，结合3T临床扫描仪的SAR限制，高FA的SNR惩罚进一步确认了体内研究使用中等高FA（即FA=20°）用于T1加权图像的合理性。
3.3 体内研究结果：
代表性图像显示，FE前后ES和ED心脏时相的PD加权和T1加权图像，预FE T1加权图像中的“黑血”表现表明成功抑制了流入和平面外运动伪影，由序列中使用的3D激发脉冲列实现。每行显示一致的ES和ED时相，高图像质量归因于短暂的2D读取/成像窗口（最小心脏运动模糊）和黄金角径向轨迹（可实现角度方向的有效k空间过采样）。
示例T1图（收缩期和舒张期）显示，与MOLLI相比，提出的T1追踪方法的心内膜边界边缘更锐利，归因于每个R-R间期内更短的数据采集窗口（该方法82 ms vs MOLLI 135 ms）。此外，该方法生成的收缩期和舒张期T1图对自旋历史传播、流入和平面外运动的混杂效应具有鲁棒性，有助于检测iMBV的周期性变化。
T1值比较显示：预FE扫描，T1追踪方法估计血液T1=1820±179 ms，心肌T1=1493±97 ms；MOLLI估计血液T1=1709±74 ms，心肌T1=1374±64 ms。Post-FE扫描，T1追踪方法估计血液T1=289±111 ms，心肌T1=985±123 ms；MOLLI有血液T1=320±157 ms，心肌T1=888±136 ms。Ferumoxytol显著缩短血液和心肌T1值（p<10?4）。Post-FE心肌T1值，T1追踪方法ES相为1014±117 ms，ED相为957±112 ms（p<0.01）；MOLLI ES相为892±122 ms，ED相为884±131 ms（p=0.37）。仅post-FE心肌T1值用T1追踪方法能区分ES vs ED心脏时相的差异，证明了检测ES-ED iMBV变化的可行性。
iMBV结果：每血管分析，T1追踪方法ES vs ED的iMBV差异显著（ED=7.7%±2.0%，ES=6.2%±1.8%，p<10?3）；MOLLI无显著差异（ED=8.6%±3.1%，ES=8.1%±2.9%，p=0.4）。每受试者分析，T1追踪方法在所有10项研究中均显示ES iMBV低于ED iMBV（符合生理学），平均从ED到ES的iMBV变化为19.1%±12.5%（p<10?2）；MOLLI在3/10研究中显示矛盾的周期性iMBV变化（ES iMBV高于ED iMBV），平均变化14.5%±36.7%（p=0.6），无显著差异。此外，ED时相不同冠脉供血区的iMBV存在显著差异：左前降支（LAD）供血区iMBV较左回旋支（LCX）供血区高约19%（LAD：8.3%±1.8% vs LCX：7.09%±1.8%，p<0.05），与既往FE CMR研究和猪冠脉循环预期变异一致。
讨论部分总结：
讨论部分指出，该研究提出的心肌T1追踪方法使用连续混合2D/3D激发的稳态脉冲序列，结合FE成像，可检测心动周期中iMBV的周期性变化，这得益于无磁化准备的快速SPGR稳态T1对比机制，结合特定心脏时相的短暂2D读取，使心肌信号强度动态追踪血液的容积分数，同时将混杂因素影响降至最低，可在ES或ED量化iMBV。大型动物临床扫描仪研究显示，从ED到ES的iMBV平均下降19.1%，与近期大型动物核医学研究（23.9%）及既往文献范围一致。相比之下，MOLLI衍生的iMBV未显示显著ES-ED差异，30%的研究出现矛盾变化，原因在于MOLLI的磁化准备脉冲混合ES和ED时相的T1加权，传播自旋历史，而该研究的稳态对比机制（快速SPGR）可捕获“瞬时”T1图，高翻转角SPGR序列比较转恢复序列更有效捕获T1的瞬时变化。
既往对比增强超声技术已建立静息iMBV的ES-ED变化水平与CAD严重程度（冠状动脉狭窄程度）的直接联系，因此检测iMBV周期性变化是具有临床意义的目标，有潜力用作无需负荷药物的缺血性心脏病诊断标志物，还可帮助理解微血管阻力的特征和心肌内血管网络的透壁差异。近期核医学模态已显示在人类中检测iMBV从ES谷值到ED峰值的周期性动态的可行性，该研究结果为临床MR扫描仪上量化周期性iMBV变化的可行性提供了概念验证，该方法可转化为人类研究，无需屏气（浅自由呼吸扫描中，心肌组织保持在激发3D容积内，成像2D层将处于稳态），人类静息R-R间期更长，可在同一次扫描中获取ES和ED数据（每个R-R间期两个2D图像读取，一个ES，一个ED），优化脉冲序列参数。
既往建立的CMR技术提供了周期性iMBV变化的间接证据（如ES vs ED时相的心肌灌注或原生心肌T1差异），7T超高场CMR显示了ES vs ED心肌T2值差异，但T2方法受场不均匀性等混杂因素影响，可能主要反映BOLD效应而非iMBV变化。直接研究CMR下的周期性iMBV动态此前仅限于使用非临床扫描仪和小动物研究及非商用对比剂，该方法首次在临床3T扫描仪上实现检测ES/ED iMBV动态，结果在预期生理范围内，且使用日益临床采用的Ferumoxytol作为血管内对比剂，适合转化到临床设置。
测量T1值处于预期范围：混合2D/3D方法预FE心肌T1值高于MOLLI，是由于该方法（使用SPGR读取）无磁化转移混杂效应，而MOLLI中磁化转移导致预FE T1降低。预FE血液T1的高变异性源于预FE采集的低SNR（尤其是SPGR读取），但Ferumoxytol剂量使高变异性不显著影响快速交换假设下的iMBV估计，真实预FE血液T1为1800 ms时被低估200 ms，若post-FE血液T1<350 ms，仅导致相对误差<3%的iMBV估计误差，几乎所有体内实验均满足该条件。
局限性：该方法iMBV估计的准确性的潜在限制因素是血管内和血管外室之间的快速水交换假设，可能导致绝对iMBV值过/低估，但研究重点是ES到ED的相对iMBV变化而非特定时相的绝对iMBV量化，体模实验表明两个iMBV值的相对比率对交换机制假设不敏感（不同于绝对iMBV值），基于完善交换模型的仿真显示，测量相对ES-ED iMBV变化时，体内交换机制与快速交换机制的相对差异<5%（绝对差异1%）。RF能量沉积（SAR）限制可能影响该方法（尤其是3T），因此研究中“高翻转角”采集限制为20°，SAR与磁场强度平方相关，中场或低场CMR可容纳更高翻转角，提高绝对iMBV量化准确性（若SNR惩罚可通过先进去噪算法、更高Ferumoxytol剂量等补偿），大足够翻转角可满足交换独立条件，提供更可靠的绝对iMBV值。B1+不均匀导致的信号转T1转换误差可通过先进B1+校正技术或硬件方法（并行发射、低/中场MRI平台如0.55T）缓解。研究中猪成像使用固定Ferumoxytol剂量2 mg/kg，既往已显示该剂量在猪FE CMR中与体内iMBV的快速交换估计iMBV相关性最高，虽未研究剂量反应关系，2-4 mg/kg范围在高场强FE-MRI研究中日益常见，安全性与钆剂相当，且有体内证据表明中场MRI可使用更低Ferumoxytol剂量。此外，该研究缺乏与金标准方法的比较，未来工作可探索CMR与其他成像模态的比较。
结论部分翻译：
在该研究中，研究人员提出了一种Ferumoxytol增强心肌MRI框架，采用新型混合2D/3D稳态SPGR脉冲序列与黄金角径向采集，以检测周期性心肌内血容量（iMBV）动态，特别是收缩期到舒张期的iMBV变化。结果表明，所提出的方法首次实现了在临床扫描仪上检测ES到ED的iMBV变化。基于非MRI模态的既往工作可知，量化ES-ED iMBV变化的临床价值已明确。结合Ferumoxytol日益在临床MRI研究中采用的事实，表明该方法在涉及疑似冠状动脉疾病或微血管功能障碍患者的临床设置中具有转化潜力。
