囊性纤维化患者停止使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂治疗后，代谢和肺部结局的变化

《Journal of Cystic Fibrosis》：Changes in metabolic and pulmonary outcomes after discontinuation of glucagon-like-peptide-1 receptor agonist therapy in people with cystic fibrosis

　　

Akruti Singh|Andrew Horvit|Jessica Abramowitz|Marconi Abreu|Katie Kaput|Amber Neece|Gregory A. Ratti|James D. Finklea|Raksha Jain|Sasan Mirfakhraee

美国德克萨斯大学西南医学中心，内分泌与代谢科

摘要

背景

GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）越来越多地被用于囊性纤维化（pwCF）患者，用于体重管理或囊性纤维化相关糖尿病（CFRD）的治疗。然而，GLP-1 RA停药对pwCF患者的代谢和肺部的影响尚不清楚。我们评估了GLP-1 RA停药后体重指数（BMI）、血糖控制、肺功能以及肺部急性加重的变化。

方法

我们进行了一项单臂、回顾性的多中心队列研究，研究对象为接受GLP-1 RA治疗的成人囊性纤维化患者，这些患者在停药后至少6个月内未再接受该治疗，以评估其对代谢和肺部结果的影响。研究在GLP-1 RA治疗前、治疗期间以及停药后6个月分别测量了BMI、糖化血红蛋白（HbA1c）、预测第一秒用力呼气容积（FEV1）和用力肺活量（FVC）。

结果

共有14名pwCF患者（4名男性；中位年龄45岁）符合纳入标准。GLP-1 RA治疗开始时的中位BMI为34.3 kg/m2。在GLP-1 RA治疗期间，BMI平均下降了10.8%，停药后6个月内平均上升了5.6%。FEV1从基线的64.5%增加到治疗期间的76.5%，停药后6个月保持在73.0%；FVC也表现出类似的趋势。年化FEV1变化率为治疗前-0.9%，治疗期间+1.3%，停药后+0.9%。HbA1c在GLP-1 RA治疗期间有所改善，停药后保持稳定。所有时间段内肺部急性加重的发生率均较低。

结论

在pwCF患者中，GLP-1 RA停药后会出现部分体重回升，但肺部和血糖控制结果保持稳定。需要更大规模的前瞻性研究来验证这些初步发现，并为该人群使用GLP-1 RA提供临床决策依据。

引言

囊性纤维化相关糖尿病（CFRD）是囊性纤维化（pwCF）患者最常见的并发症之一，影响超过一半的成年患者[1]。历史上，由于能量损失、热量摄入不足和静息能量消耗增加等多种因素，pwCF患者容易出现营养不良[2,3]。大量证据表明，体重指数（BMI）与肺功能之间存在密切关联，优化营养状况可以改善CF患者的临床结局和生存率[4]。

随着治疗技术的进步，如囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）调节剂疗法的发展，pwCF患者的营养状况有所改善。接受CFTR调节剂治疗的pwCF患者体重通常会增加，并且由于营养吸收和利用的改善，他们患代谢综合征的风险也更高[5,6]。鉴于超重或肥胖的pwCF患者数量不断增加[7]，人们越来越关注在pwCF患者中使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）疗法，以实现减肥和改善血糖控制。

本研究中提到的GLP-1 RA包括GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）和双葡萄糖依赖性胰岛素促泌多肽（GIP）+ GLP-1受体激动剂（GIP/GLP-1 RA），这些药物因具有代谢益处而被越来越多地用于2型糖尿病（T2DM）患者和无CF但患有临床肥胖的个体。GLP-1 RA疗法对于囊性纤维化相关糖尿病（pwCFRD）患者来说是一个有吸引力的治疗选择，有可能改善葡萄糖耐受性、促进体重管理并减少胰岛素需求[8,9]。我们之前的研究已经证明GLP-1 RA在pwCF患者中是一种有效且耐受性良好的降糖疗法[10,11]。然而，目前尚未研究GLP-1 RA停药对pwCF患者的具体影响。

在没有CF的人群中，GLP-1 RA停药通常会导致体重回升、血糖控制恶化以及心血管代谢改善的逆转[12]。对于pwCF患者来说，这些影响可能更为显著，因为体重变化和血糖水平的变化可能会影响肺功能及肺部急性加重的风险[13,14]。GLP-1 RA停药对pwCF患者的呼吸系统和代谢健康的影响尚不明确。随着GLP-1 RA在pwCF患者中的使用日益增多，了解停药后的临床影响对于有效指导患者用药和监测不良事件（AEs）至关重要。本研究评估了GLP-1 RA停药后pwCF患者的代谢和肺部结果，包括BMI、血糖控制、肺功能和肺部急性加重的变化。

章节摘录

研究设计与方法

这是一项多中心、回顾性的队列研究，研究对象为2019年10月1日至2025年12月31日期间接受CF治疗的成人患者。纳入标准如下：a) 他们因CFRD或医疗目的接受GLP-1 RA治疗；b) 他们至少接受了6个月的药物治疗；c) 他们在停药后至少6个月内未再接受任何治疗；d) 在使用GLP-1 RA之前、治疗期间以及停药后6个月进行了肺功能测试（PFTs）。主要研究结果是……

统计分析

由于样本量较小且数据分布非正态，连续变量以中位数和四分位数范围（IQR）的形式呈现。分类变量采用描述性统计方法进行分析。纵向肺功能数据（包括预测FEV1百分比和预测FVC百分比）采用线性混合效应模型进行分析，模型中包含个体层面的随机截距以考虑重复测量数据。时间变量以“自……年以来的年数”表示。

基线时的患者特征

本研究共纳入14名pwCF患者（4名男性；平均年龄41.3 ± 10.7岁；年龄范围21-60岁），其中7名来自德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）的囊性纤维化诊所，7名来自犹他大学囊性纤维化诊所（表1）。GLP-1 RA治疗开始前的中位BMI为34.3 kg/m2（IQR 30.4-36.2 kg/m2），中位FEV1为预测值的64.5%（IQR 55.5-82%），中位HbA_1c值为6.2%（IQR 5.3-8.6%）。

8名pwCF患者携带F508del纯合子突变。

讨论

本研究描述了14名接受GLP-1 RA治疗后又停药的pwCF患者的代谢和肺部结果。尽管GLP-1 RA越来越多地用于CFRD的治疗或体重管理，但目前尚无数据评估停药后的影响。研究发现，患者在GLP-1 RA治疗期间BMI有所下降，停药后体重有所回升。肺部参数（如FEV1、FVC）也有所变化。

利益冲突声明

R.J.从囊性纤维化基金会（Cystic Fibrosis Foundation）、NIH、Vertex Pharmaceuticals和4D Molecular Therapeutics及Recode获得了机构研究资助，但这些资助与本文内容无关；她还从Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals和Vertex获得了咨询费用，但这些费用也与本文内容无关。J.D.F.和K.K.从囊性纤维化基金会获得了资助，但这些资助与本文内容无关。