用于治疗耐药性非小细胞肺癌（NSCLC）的聚乙二醇化Brij?-稳定化的蓝花紫草提取物立方体纳米颗粒：特性分析、最优统计优化以及对细胞毒性和多重耐药性的机制研究

《Journal of Drug Delivery Science and Technology》：PEGylated Brij?-Stabilized Cubosomes of Anchusa Azurea Extract for Resistant NSCLC: Characterization, I-Optimal Statistical Optimization and Mechanistic Insights into Cytotoxicity and Multidrug Resistance

　　

Merna Yasser|Suzan Fangary|Sally Atef|Marwa Sharaky|Amr M. Saadeldeen|Jana El-sayed|Carol Yousry

摘要：

肺癌在治疗上面临诸多挑战，包括由P-糖蛋白（P-gp）介导的多药耐药性（MDR）以及严重的副作用。本研究旨在开发一种PEG化的Brij?稳定的立方体纳米颗粒，用于包裹Anchusa azurea甲醇提取物（AAME），以增强药物递送效果和治疗效果，从而克服这些临床难题。这些纳米颗粒采用甘油单油酸酯和Brij?/Tween表面活性剂制备而成。通过I-最优设计优化了配方参数，评估了颗粒大小（PS）、多分散性指数（PDI）和ζ电位（ZP）。对最佳配方进行了药物含量测定、体外药物释放实验，并通过透射电子显微镜（TEM）观察其形态。此外，还评估了储存对纳米颗粒的影响。同时，通过IC₅₀值量化了其对H1299人非小细胞肺癌（NSCLC）细胞系的细胞毒性。基于I-最优设计，选出了两种最佳配方：分别使用Brij? 78和Brij? 97制备的OF1和OF2。药物释放实验表明，OF1的释放时间比OF2更长。此外，OF1在储存过程中表现出更好的物理稳定性，其颗粒大小和ζ电位值没有显著变化。细胞毒性实验显示，优化后的配方具有更强的抗癌活性，IC₅₀值显著低于单独使用提取物或不含Brij?的对照组。与OF2和AAME相比，OF1通过提高总抗氧化活性、乳酸脱氢酶水平以及促凋亡蛋白BAX和转录因子Nrf2的表达，同时降低BCL2、NF-κB和P-gp蛋白的水平，表现出更优的效果。综上所述，这些结果表明，包裹AAME的Brij?稳定立方体纳米颗粒作为肺癌治疗平台具有巨大潜力，能够克服传统化疗的局限性。