延迟就诊对新生血管性年龄相关性黄斑变性治疗效果的影响

《Acta Ophthalmologica》：Impact of delayed appointments on treatment outcomes in neovascular macular degeneration

　　

目的：评估新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)患者接受抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)治疗的真实世界视力结局，分析延迟就诊的发生频率及其与视力结局的关联。 方法：本研究为单中心回顾性队列研究，纳入2008年至2023年间接受贝伐珠单抗单药按需(pro re nata, PRN)方案治疗的3831例初治nAMD患者，共记录79545次就诊。采用早期糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)字母数记录基线及随访视力，每例患者纳入1眼进行分析。将延迟就诊定义为就诊间隔>6周，并进一步分为>6周且≤8周、>8周且≤10周、>10周三个等级。 结果：治疗后第1年视力保持稳定，此后开始下降。各治疗年度中延迟>6周的就诊占比为24%~36%，治疗早期（2008—2012年）延迟更为常见。总体而言，延迟就诊次数越多、持续时间越长，视力下降趋势越显著。 结论：抗血管内皮生长因子注射延迟在nAMD治疗中十分普遍，且与视力丧失存在强关联。因此需提升患者认知与治疗依从性，新型长效治疗药物的应用或可改善这一现状。

该研究发表于《Acta Ophthalmologica》，针对新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)这一发达国家致盲首要病因，回应了真实世界抗血管内皮生长因子(anti-VEGF)治疗视力获益不及随机对照试验(RCT)的临床关切。既往研究提示随访中断可能导致治疗不足，但短期中断的长期累积效应、重复延迟对视力的不可逆影响尚未明确。为此，研究人员依托芬兰坦佩雷大学医院眼科中心，开展长达15年的单中心回顾性队列研究，旨在量化延迟就诊的发生特征，阐明其与长期视力结局的剂量效应关系，为优化医疗资源配置与患者管理策略提供循证依据。

研究采用2008年1月1日至2023年12月31日期间的电子病历数据，纳入国际疾病分类第十版(ICD-10)编码H35.31确诊、接受贝伐珠单抗单药按需(PRN)治疗的初治患者。排除首年注射少于3次且终止随访者后，最终纳入3831例患者、79545次就诊，每例患者仅纳入首诊患眼或随机选眼。视力测量统一转换为早期糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)字母计分，极低视力按计数手指、手动、光感分别赋值为3、2、1个字母。缺失基线视力者不纳入视力分析。采用末次观测值结转法(LOCF)填补缺失视力数据，最长随访时限设为10年。延迟就诊定义为就诊间隔>6周，并细分为三个时长等级。统计分析采用R软件，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，Spearman相关系数评估关联性，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，双侧P<0.05为差异有统计学意义。

研究结果如下：

长期视力变化轨迹显示，治疗后第1年视力较基线平均提升0.04个ETDRS字母，呈稳定状态；自第2年起出现持续下降趋势，第2、3、4、5、7、10年的平均视力较基线分别下降2.5、4.5、5.8、6.6、7.4、7.8个ETDRS字母。

视力丢失生存曲线表明，随访期间视力较基线丢失≥2行、≥3行、≥4行、≥8行的发生风险随严重程度增加而进展减缓，呈现时间依赖性累积特征。

延迟就诊分布特征显示，各治疗年度中延迟>6周的就诊占比为24%~36%，其中>6周且≤8周占13%~15%，>8周且≤10周占5%~6%，>10周占比在第1年为6%，后续年度维持在13%~16%。按研究年份分析，2008—2012年治疗推广初期延迟更为普遍，2013年后波动于17%~36%之间，且延迟发生与患者年龄、性别无显著相关性。

延迟就诊对视力的影响分析显示，第1年视力稳定不受延迟次数与时长影响，第2年起所有患者均出现视力下降，仅年均延迟>10周次数介于0~0.5次的患者除外。延迟次数越多，视力降幅越大：年均延迟>6周≥2次的患者最终视力显著差于无此类延迟者(P<0.001)；年均延迟>10周≥2次的患者最终视力亦显著差于无此类延迟者(P=0.016)。延迟时长越长，视力损害越重，但两类长延迟患者的视力差异未达统计学意义。

视力丢失生存曲线的分层分析进一步证实，延迟>6周的次数越多，视力丢失≥2行、≥4行、≥8行的进展速度越快。

讨论部分指出，nAMD患病率随人口老龄化持续上升，尽管芬兰等地区已实现早期治疗覆盖，疾病仍与视力丧失强相关。本研究观察到的第2年起视力渐进性下降，与既往北欧真实世界研究结果一致，但10年累计下降8个ETDRS字母的幅度高于同类报道，可能与研究人群、药物选择及LOCF填补方法有关。研究首次详细量化了延迟就诊的频率与时长分布，证实临床实践中约四分之一的就诊存在>6周延迟，且>10周的长延迟占比随治疗年限增加。这种治疗不足源于患者交通、经济、合并症等障碍，以及医疗系统的接诊负荷限制。值得注意的是，芬兰国家登记数据显示自2010年代起AMD致盲率已呈下降趋势，提示抗VEGF治疗的整体获益仍优于前治疗时代。研究优势在于覆盖区域唯一诊疗中心的全体人群、15年长期随访及稳定的PRN治疗方案；局限性则包括较高失访率可能带来的选择偏倚，以及LOCF法可能高估实际视力水平。

结论部分强调，抗VEGF注射延迟在nAMD管理中普遍存在，且与视力丧失存在强关联。面对老龄化带来的疾病负担增长，亟需采取多重干预措施：一方面推进更长作用时间的新型抗VEGF药物研发与应用，减少注射与就诊频次，既缓解医疗机构压力，又降低患者漏诊概率；另一方面加强患者教育，提升其对按时治疗重要性的认知，从而改善治疗依从性，最大限度保护患者视功能。