肌酐与胱抑素C估算的肾小球滤过率差值与卒中结局的关联：来自第三次中国国家卒中登记研究（CNSR-III）的结果

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Association Between Differences in Estimated GFR by Creatinine Vs. Cystatin C and Stroke Outcomes: Results From the Third China National Stroke Registry

　　

背景：基于血清肌酐或胱抑素C（Cystatin C）估算的肾小球滤过率（estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR）常用于评估肾功能并预测卒中患者的不良预后，但胱抑素C估算的eGFR（eGFRcys）与肌酐估算的eGFR（eGFRcr）之间的差异（eGFRdiff）对卒中结局的影响尚不清楚。本研究旨在探讨eGFRdiff与卒中预后的关联。 方法：研究人员从第三次中国国家卒中登记研究（The Third China National Stroke Registry, CNSR-III）——一项多中心前瞻性队列研究中，招募了缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（Transient Ischaemic Attack, TIA）参与者。eGFRdiff通过计算绝对差值（eGFRabdiff，定义为eGFRcys减去eGFRcr）和比值（eGFRrediff，定义为eGFRcys除以eGFRcr）来获得。分析时，eGFRabdiff分为<??15、?15–15、≥?15 mL/min/1.73 m2三组，eGFRrediff分为<?0.6和≥?0.6两组。时间更新的eGFRdiff（ΔeGFRdiff）定义为从基线到1年血液复检的变化值，并按三分位数分组。结局指标包括5年全因死亡率、卒中残疾和卒中复发。 结果：在10,293名参与者中，35.2%的eGFRabdiff <??15 mL/min/1.73 m2，3.5%的eGFRrediff <?0.6。与eGFRabdiff中间范围相比，eGFRabdiff <??15 mL/min/1.73 m2的参与者残疾比值比（Odds Ratio, OR）为1.19（95%置信区间（Confidence Interval, CI）, 1.05–1.35），全因死亡率风险比（Hazard Ratio, HR）为1.28（95% CI, 1.12–1.46）。eGFRrediff <?0.6与较高的残疾风险（OR, 1.66; 95% CI, 1.25–2.19）和死亡风险（HR, 1.49; 95% CI, 1.17–1.90）相关。ΔeGFRdiff下降最大的参与者表现出较高的死亡率（OR, 1.44; 95% CI, 1.14–1.82）和边缘显著的残疾风险（HR, 1.25; 95% CI, 0.96–1.61）。 结论：显著且逐渐扩大的eGFRdiff与卒中后残疾和死亡风险增加独立相关，这凸显了在卒中管理中监测eGFRcys和eGFRcr的重要性。

本研究基于第三次中国国家卒中登记研究（CNSR-III）的大样本、多中心、前瞻性队列数据，聚焦于肌酐估算肾小球滤过率（eGFRcr）与胱抑素C估算肾小球滤过率（eGFRcys）之间的差值（eGFRdiff）在缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）患者长期预后中的临床意义。目前临床实践中常单独使用血清肌酐或胱抑素C来评估肾功能（即估算肾小球滤过率，eGFR），但这两种方式在同一患者体内常存在显著差异，而这种差异在卒中人群预后评估中的价值此前尚未明确。尤其在卒中后可能出现的肌肉减少、营养状况恶化等情况下，基于肌酐的eGFR可能无法准确反映真实肾功能，因此研究人员开展了此项研究，旨在明确基线及动态变化的eGFRdiff是否与5年卒中结局（残疾、死亡、复发）相关。研究结论表明，较大的负值eGFRdiff及该差值的进一步扩大，均独立预示着更高的卒中后残疾及全因死亡风险。该研究结果支持在卒中长期管理中，常规并重复检测胱抑素C与肌酐以分别计算eGFR，而非仅依赖单一指标，具有重要的临床风险分层与管理指导意义。该论文发表在《CNS Neuroscience & Therapeutics》。

为开展此项研究，研究人员主要采用了观察性队列研究设计，数据来源于第三次中国国家卒中登记研究（CNSR-III）。研究纳入了具有基线及中心实验室检测的血清肌酐和胱抑素C水平、且有5年随访数据的缺血性卒中或TIA成人患者。研究人员计算了绝对eGFR差值（eGFRabdiff = eGFRcys - eGFRcr）及相对eGFR比值（eGFRrediff = eGFRcys/eGFRcr），并将前者按临床常用切点分为三组，后者按0.6为界分为两组；同时定义了时间更新eGFRdiff（ΔeGFRdiff）为1年复查与基线的差值并三分位。统计学方法包括使用多变量Logistic回归分析残疾结局（修正Rankin量表mRS 3-6分），使用多变量Cox比例风险回归模型分析全因死亡及卒中复发的生存数据，并逐步调整了包括年龄、性别、基线eGFRcr、血管危险因素、血脂、基线神经功能缺损评分（NIHSS）及用药情况等一系列混杂因素。

1 引言

研究人员在引言中指出，虽然eGFRcr与eGFRcys高度相关，但个体内存在显著差异，且这种差异在健康状况较差的人群（如高龄、肌肉量极端、慢性病严重者）中更为普遍，并已被证实与多种不良事件（如虚弱、跌倒、糖尿病共病、外周动脉疾病、心血管事件、卒中发病率、死亡和肾衰竭）相关。然而，当时尚无研究探讨eGFRcys与eGFRcr的差值（eGFRdiff）与卒中预后的关联。考虑到卒中后残疾可能导致肌肉量减少，从而使eGFRcr高估肾功能，研究人员利用CNSR-III队列（具备入院及1年血清肌酐与胱抑素C的中心实验室检测数据，5年随访），回答了基线eGFRdiff是否独立关联5年卒中结局，以及时间更新的eGFRdiff是否关联卒中结局这两个核心问题。

2 方法

2.1 研究人群

研究人员描述了研究人群源自CNSR-III，这是一项评估缺血性卒中或TIA病因、影像和生物标志物的国家多中心前瞻性登记研究，纳入了201个研究中心在发病7天内入组的18岁以上患者。最终分析排除了无生物标志物数据或5年随访数据的患者，纳入了10,293名参与者。研究获得伦理批准且受试者签署知情同意。

2.2 主要研究测量

研究人员说明了血清肌酐使用酶法（肌氨酸氧化酶-PAP法）测定，胱抑素C使用免疫比浊法测定，且血液样本均在中央实验室（-80°C保存至检测）统一处理。

2.3 自变量

研究人员定义了自变量eGFRdiff，包括绝对差值eGFRabdiff（eGFRcys - eGFRcr，分为<??15、?15–15、≥?15 mL/min/1.73 m²）和相对差值eGFRrediff（eGFRcys/eGFRcr，分为<?0.6和≥?0.6）。时间更新差值ΔeGFRdiff为1年与基线eGFRdiff之差并按三分位数分组。eGFR计算采用2012年慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）公式，未使用2021年更新公式因其在中国人中风险预测准确性较低。

2.4 结局

研究人员定义主要结局为入组5年后的全因死亡、卒中残疾（mRS 3-6分）和卒中复发（经CT/MRI确认的缺血性或出血性事件）。

2.5 统计分析

研究人员描述了基线特征比较方法，使用Cox模型分析死亡和复发（HR及95% CI），Logistic回归分析残疾（OR及95% CI）。模型1调整年龄、性别、基线eGFRcr；模型2进一步调整高血压、冠心病、糖尿病、高脂血症、吸烟、饮酒、BMI、血脂、基线NIHSS、用药及尿白蛋白肌酐比对数。使用SAS 9.4分析，显著性设定为p<0.05（双侧）。

3 结果

3.1 基线特征

研究人员报告最终分析含10,293名患者（平均62.3岁，68.2%男性）。平均eGFRcys为80.6，eGFRcr为89.7 mL/min/1.73 m²；74.4%参与者eGFRcys低于eGFRcr，平均差值为-9.2。35.2%参与者eGFRabdiff <??15，3.5% eGFRrediff <?0.6。eGFRabdiff负值组年龄更大、吸烟及冠心病史更多、舒张压及血脂更低、尿酸更高。

3.2 基线eGFRdiff与5年卒中结局

研究人员发现，与中间范围eGFRabdiff相比，eGFRabdiff <??15组调整后残疾OR为1.19（1.05–1.35），死亡HR为1.28（1.12–1.46）；eGFRabdiff ≥15组无显著差异。eGFRrediff <?0.6组残疾OR为1.66（1.25–2.19），死亡HR为1.49（1.17–1.90）。eGFRabdiff每降低1个SD，残疾风险增14%，死亡风险增20%。卒中复发率各组无显著差异。

3.3 ΔeGFRdiff与5年卒中结局

研究人员在具有基线和1年数据的4,508名患者中，发现eGFRcys均值从82.2降至73.66，eGFRcr从91.1升至93.01，平均ΔeGFRdiff为-10.38。ΔeGFRdiff最大负值（Tertile 1）相较于中间组，死亡OR为1.44（1.04–2.00），残疾呈边缘显著（HR 1.25, 0.96–1.61, p=0.086）。

4 讨论

研究人员讨论道，本研究发现超过三分之一的卒中参与者基线eGFRabdiff <??15 mL/min/1.73 m²，且基线较大的负值eGFRdiff及随时间扩大的差值（eGFRcys下降快于eGFRcr）均独立关联更高的卒中后残疾和死亡风险。这与既往在不同人群中发现eGFRdiff关联肾衰、心血管事件、死亡等一致。研究人员分析机制认为，在健康状态受损（如卒中后活动受限、肌肉减少症、营养不良）时，肌酐生成减少可致eGFRcr假性稳定或升高，而eGFRcys受其影响小，导致差值扩大；此外，“缩小孔隙综合征”（SPS，eGFRcys/eGFRcr <0.6）提示选择性肾小球滤过损伤，可能导致中分子蛋白蓄积促进动脉粥样硬化。研究人员强调这是首个探讨eGFRdiff与卒中预后的研究，结果支持在卒中长期管理中定期分别测量eGFRcys和eGFRcr，而非常规单一测量。

5 结论

研究人员总结，超过三分之一的卒中人群存在eGFRcys低于eGFRcr达15 mL/min/1.73 m²及以上，此种差异及随时间扩大的eGFRdiff与不良卒中结局密切相关。研究结果支持在卒中患者长期管理中定期并分别测量eGFRcys和eGFRcr。