《ACR Open Rheumatology》：Control of Inflammation and Sustained Improvements in Patient-Reported Outcomes in Patients With Psoriatic Arthritis: Bimekizumab Two-Year Results From Two Phase 3 Studies
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目的：评估Bimekizumab（比美吉珠单抗）对生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARD）初治或肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）应答不足/不耐受（TNFi-IR）的银屑病关节炎（PsA）患者患者报告结局（PROs）的两年影响，及其与患者客观炎症指标之间的关联。方
目的：评估Bimekizumab（比美吉珠单抗）对生物制剂改善病情抗风湿药（bDMARD）初治或肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）应答不足/不耐受（TNFi-IR）的银屑病关节炎（PsA）患者患者报告结局（PROs）的两年影响，及其与患者客观炎症指标之间的关联。方法：BE OPTIMAL（NCT03895203；bDMARD初治）和BE COMPLETE（NCT03896581；TNFi-IR）为3期研究，评估皮下注射Bimekizumab 160 mg每4周一次。两项研究均采用至第16周随机、双盲、安慰剂对照设计，此后安慰剂组患者切换至Bimekizumab。完成BE OPTIMAL第52周或BE COMPLETE第16周的患者可进入BE VITAL（NCT04009499；开放标签扩展研究），所有患者均接受Bimekizumab。本文报告至第2年的PROs、疾病影响[银屑病关节炎疾病影响12问卷（PsAID-12）]及其与炎症[采用肿胀关节计数（SJC）评估]的关联。结果：在712例bDMARD初治和400例TNFi-IR患者中，Bimekizumab导致疼痛、疲劳和功能[健康评估问卷-残疾指数（HAQ-DI）]等PROs至第2年出现长期持续的改善。Bimekizumab随机分组患者至第2年疼痛和疾病影响（PsAID-12）较基线的平均变化分别为?33.9至?29.2和?2.5至?2.2。达到SJC=0与疼痛的最大程度减轻相关。SJC的降低与至第2年的疼痛、疲劳、功能的改善及疾病影响的减轻相关。至第2年，最初随机分配至安慰剂或Bimekizumab的44.4%至54.3%的患者报告无或低疾病影响（PsAID-12≤1.95），88.0%至92.0%的Bimekizumab随机分组患者达到疾病影响的患者可接受症状状态（PsAID-12≤4），这与SJC和皮肤受累的同步改善相关。结论：在bDMARD初治和TNFi-IR的PsA患者中，Bimekizumab治疗至两年带来了PROs和疾病影响减轻的持续临床有意义的改善。严格的炎症控制与症状缓解和疾病影响的减轻相关。
本文解读的论文《Control of Inflammation and Sustained Improvements in Patient-Reported Outcomes in Patients With Psoriatic Arthritis: Bimekizumab Two-Year Results From Two Phase 3 Studies》发表在《ACR Open Rheumatology》。
研究背景：银屑病关节炎（Psoriatic Arthritis, PsA）是一种慢性炎性肌肉骨骼疾病，常表现为关节疼痛、肿胀、僵硬及皮肤、指甲受累等多域损害，严重影响患者的健康相关生活质量（HRQoL），包括身体、社交和情感福祉。尽管目前已有多种传统合成及生物制剂类改善病情抗风湿药（cs/bDMARDs）可用于PsA管理，但仍有高达半数的bDMARD治疗患者在一年内更换治疗，且即便达到高治疗目标，部分患者仍存在残留症状（如持续性关节痛、肿胀、疲劳及功能障碍）。因此，临床亟需具有持续意义和可持续效果的治疗手段。疼痛、皮肤问题和疲劳是PsA患者治疗中最为重视的症状，既往研究表明这些症状（尤其疼痛与疲劳）至少部分由炎症通路驱动。肿胀关节计数（Swollen Joint Count, SJC）是临床中易于获取、可靠且客观的医师评估炎症指标。基于此，研究人员开展此项研究，旨在评估Bimekizumab（一种选择性同时抑制白细胞介素IL-17A与IL-17F的人源化IgG1单克隆抗体）对PsA患者报告症状及疾病影响的两年疗效，并分析其与SJC所评估的炎症之间的关联。本研究补充并扩展了此前Bimekizumab的疗效与安全性发现，首次报告了基线至两年期的PRO结果及疾病影响状态，并首次报告了SJC与PRO改善之间、以及SJC、皮肤受累与疾病影响之间的关联。研究结论表明，Bimekizumab在bDMARD初治及TNFi-IR的PsA患者中至两年均可带来持续临床有意义的PROs改善及疾病影响减轻；严格的炎症控制（如SJC降低）与症状缓解及疾病影响减轻密切相关，这对临床决策及整合PROs至常规患者管理具有重要价值。
为开展本研究，研究人员主要采用了来自两项3期多中心临床试验（BE OPTIMAL与BE COMPLETE）及一项开放标签扩展研究（BE VITAL）的患者队列数据。BE OPTIMAL纳入bDMARD初治PsA患者，BE COMPLETE纳入TNFi-IR PsA患者；患者分别随机接受皮下Bimekizumab 160 mg每4周一次或安慰剂（后切换至Bimekizumab），并使用非应答者插补（NRI）及多重插补处理缺失数据，通过斜率值与Pearson相关系数量化绝对SJC与选定PRO绝对值间的关联强度。
研究结果：
患者 disposition 及基线特征：BE OPTIMAL中712例bDMARD初治患者里有633例进入两年分析，BE COMPLETE中400例TNFi-IR患者里有377例进入两年分析；平均年龄为48.5至51.3岁，平均病程5.6至9.6年，基线疼痛VAS均值为53.6至61.7，FACIT-Fatigue为35.3至37.8，HAQ-DI为0.82至1.04，PsAID-12总分为3.9至4.5。
Bimekizumab 对至两年患者报告症状、HRQoL及疾病影响（PsAID-12）的疗效：在基线随机至Bimekizumab的患者中，超过半数患者在第1年达到疼痛的大幅改善（Pain50），并在第2年维持在51.5%（bDMARD初治）和56.2%（TNFi-IR）；安慰剂切换组相似。FACIT-Fatigue最小临床重要差值（MCID）达标率在第2年为50.0%（bDMARD初治）和52.4%（TNFi-IR）。至第2年疼痛VAS较基线绝对平均变化在bDMARD初治为?29.2，TNFi-IR为?33.9；疲劳较基线平均变化分别为4.7和5.8。HAQ-DI MCID达标趋势相似。SF-36生理成分总分（PCS）在第1年达成的改善与第2年相似。约半数患者在两年治疗时报告无或低疾病影响（PsAID-12≤1.95）；至第2年PsAID-12总分较基线平均变化为?2.2（bDMARD初治）和?2.5（TNFi-IR）。患者报告皮肤问题单项得分较基线至第2年亦有持续降低。
SJC 与 PROs 的关联：达到SJC=0与达成更大程度的疼痛改善（Pain30/50/70）相关，这种关联在两项试验及至第2年均存在。个体患者层面数据显示，绝对SJC的降低与HAQ-DI总分改善（功能改善）呈相关，该相关率自基线至第16周增加，并持续至第1年及第2年。绝对SJC与PsAID-12总分的相关系数亦从基线至第1年增加，并持续或进一步增加至第2年；与疼痛及疲劳的类似相关亦持续至第2年。基线至第2年间，关节（SJC）、皮肤（PASI）疾病同步改善与疾病影响（PsAID-12）降低相关；Bimekizumab随机分组患者中达到PsAID-12患者可接受症状状态（PASS, ≤4）且伴随SJC与PASI降低的比例从基线50.5%（bDMARD初治）和40.1%（TNFi-IR）提升至第2年的92.0%和88.0%。
讨论：Bimekizumab长期治疗至两年在PsA患者中带来持续临床有意义的患者报告症状及整体疾病影响改善，支持并扩展了既往数据，证实患者获得多域炎症的持续控制，转化为患者最优先关注症状的有意义缓解。达到肿胀关节完全缓解（SJC=0）的患者表现出最显著的疼痛改善；SJC降低与功能（HAQ-DI）及疾病影响（PsAID-12）改善相关，该关联持续至两年。SJC作为炎症控制的替代指标，其降低与PROs改善之间的量化关系可支持临床决策、解读差异、定制治疗讨论及将PROs更好整合至常规患者管理中。同时，控制皮肤与关节炎症与疾病影响的有意义降低相关。部分患者的HAQ-DI、PsAID-12或疲劳评分在SJC降低后仍然较高，可能提示存在中枢痛或结构损伤等非炎症因素贡献。尽管PsA中炎症与疲劳的关系尚未明确定义，但疼痛与炎症之间的关系更为突出，许多bDMARD被发现对降低炎症与疼痛症状具有积极作用。鉴于PsA的慢性性质及许多患者因疗效不足或失效需切换/循环bDMARD，持续治疗效应尤为关键；结果显示Bimekizumab提供持久的症状缓解及疾病负担降低，且与既往TNFi暴露无关。本研究亦存在一定局限：数据来自临床试验人群，可能限制结果泛化至真实临床实践人群；BE COMPLETE在16周后的数据来自BE VITAL，部分疗效终点在不同试验间收集时间点不同，限制数据合并与直接比较；参考组患者因设计在52周切换至Bimekizumab，故未纳入两年评估；关联分析未评估因果且相关未调整；未涵盖心理福祉、附着点炎等可能非炎症机制的其他因素，可能轻微高估治疗获益；当SJC接近0时，进一步降低可能性降低，造成与PROs改善的非线性关系；真实世界证据显示TNFi起始后前六个月亦有显著PRO改善并持续。未来工作应进一步探索临床结局、客观炎症指标与PROs间关系，评估额外疾病域炎症控制达成与PROs相关性，分析HRQoL及工作生产力（含经济影响），并探索处于中高疾病活动但仍接受Bimekizumab患者的特征。结论：Bimekizumab治疗带来的患者报告症状临床有意义改善及疾病影响减轻持续至两年，在bDMARD初治与TNFi-IR PsA患者中一致；严格炎症控制（肿胀关节减少）与症状缓解及疾病影响减轻相关。这些结果证明了长期炎症控制通过Bimekizumab治疗对患者改善症状的影响，应在真实世界证据研究中进一步探索。
