Doxapram暴露与极低出生体重儿不良神经发育结局无关：一项单中心回顾性队列研究

《Acta Paediatrica》：Doxapram Exposure Was Not Associated With Adverse Neurodevelopmental Outcomes in Very Low Birth Weight Infants: A Monocentric Retrospective Cohort Study

　　

摘要 多沙普仑（Doxapram）是在咖啡因或持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）等标准治疗不足以控制早产儿呼吸暂停（apnea of prematurity, AOP）时使用的附加疗法，但其对长期神经发育的影响仍不明确。本研究旨在评估多沙普仑暴露与极低出生体重儿（very low birth weight infants, VLBWI）神经发育结局之间的关联，重点关注潜在的剂量依赖性效应。在这项单中心回顾性队列研究中，研究人员纳入胎龄≤32周的极低出生体重儿，将接受多沙普仑治疗的婴儿（n=140）与按出生年份匹配未接受治疗的对照组（n=280）进行比较，并按累积剂量对暴露进行分层。主要结局为校正年龄24个月时通过智力发育指数（mental development index, MDI）或整体发育商（global development quotient, GDQ）评估的神经发育情况，次要结局包括死亡率、生长参数及神经系统结局，采用多变量logistic回归校正混杂因素。结果显示，两组间神经发育无显著差异（MDI/GDQ：94.2±21.2 vs. 97.7±14.8；p=0.1），死亡率亦无显著差异（5.0% vs. 6.8%；p=0.53），且未观察到剂量依赖性关联，次要结局在各组间均具有可比性。研究结果表明，在研究的剂量范围内，多沙普仑暴露与极低出生体重儿的不良神经发育结局无关，尽管来自中等规模队列的结论尚不能明确药物安全性，仍需前瞻性随机研究进一步验证。

论文解读

研究背景方面，多沙普仑是一种呼吸兴奋剂，自20世纪80年代起用于新生儿科治疗早产儿呼吸暂停，尤其适用于咖啡因与持续气道正压通气等标准疗法效果不佳的情况。早期研究曾提示其可能对早产儿的神经运动发育产生负面影响，增加发育迟缓、脑性瘫痪（cerebral palsy, CP）及认知障碍的风险，同时短期不良反应包括震颤、激越、动脉高压及喂养不耐受等。然而近年荷兰的一项观察性研究未发现多沙普仑是神经损伤的危险因素，甚至与治疗早产儿死亡率降低相关，但这些研究未分析剂量依赖性效应，且纳入的多沙普仑累积剂量跨度极大。由于目前缺乏随机前瞻性研究，多沙普仑的安全性争议持续存在，其在早产儿中的应用属于超说明书用药。在此背景下，研究人员希望明确多沙普仑暴露与极低出生体重儿长期神经发育结局的关联，并探讨是否存在剂量依赖性的不良影响。该研究由汉诺威医学院新生儿重症监护室（neonatal intensive care unit, NICU）团队完成，成果发表于《Acta Paediatrica》。

研究方法方面，本研究为单中心回顾性队列研究，样本来源于2006年至2017年间在汉诺威医学院NICU接受治疗、胎龄≤32周且出生体重≤1500 g的极低出生体重儿。排除严重先天性畸形、出生48小时内死亡、重度颅内出血等情况后，将接受多沙普仑治疗的患儿设为多沙普仑组，并按出生年份随机匹配两倍数量的未治疗患儿作为对照组。累积多沙普仑剂量按静脉等效剂量计算，口服剂量按约50%胃肠道吸收率折算，并按剂量分为≤75 mg/kg、>75–250 mg/kg、>250 mg/kg三个亚组。主要结局为校正年龄24个月时的神经发育水平，采用贝利婴幼儿发展量表（Bayley Scales of Infant Development, BSID）第二版或第三版的智力发育指数，或格里菲斯精神发育量表第二版的整体发育商进行评估，设定MDI/GDQ<85为轻中度发育迟缓，<70为重度神经发育损害。次要结局包括死亡率、出院及随访时的体重与头围、脑性瘫痪、视力与听力障碍及语言发育迟缓等。统计分析采用Shapiro–Wilk检验判断正态性，组间比较根据数据类型选择t检验、Mann–Whitney U检验、方差分析或Kruskal-Wallis检验，并通过多变量logistic回归校正胎龄、出生体重、颅内出血、高血糖、镇静时长、机械通气时长、支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）、血流感染、坏死性小肠结肠炎（necrotising enterocolitis, NEC）等混杂因素。

研究结果方面，首先在研究人群与基线特征中，多沙普仑组共140例，对照组280例，两组死亡率无显著差异。多沙普仑组胎龄中位数25.7周、出生体重中位数0.77 kg，显著低于对照组的29.4周与1.13 kg，且呼吸并发症、需儿茶酚胺治疗、动脉导管未闭（patent ductus arteriosus, PDA）治疗率、颅内出血、血流感染、手术率等均显著高于对照组，住院时间更长。其次在多沙普仑应用分析中，三个剂量亚组累积剂量与疗程差异显著，最高剂量组起始给药的胎龄更低，但给药模式对发育结局无显著影响。主要结局结果显示，校正年龄24个月时，多沙普仑组MDI/GDQ平均值为94.2±21.2，对照组为97.7±14.8，差异无统计学意义（p=0.1），各剂量亚组与对照组间也无显著差异。次要结局方面，两组在脑性瘫痪、视力障碍、听力障碍及语言发育迟缓发生率上均无显著差异，出院时多沙普仑组体重与头围优于对照组，随访时体重无差异，头围略小于对照组但临床意义有限。多变量分析表明，NEC（>IIa级）/局限性肠穿孔（focal intestinal perforation, FIP）、延长侵入性通气及出院时体重<第10百分位是神经发育迟缓的独立危险因素，而多沙普仑治疗本身未显示显著关联。针对重度神经发育损害（mdi>

讨论与结论部分，研究人员指出这是迄今最大规模探讨多沙普仑对极低出生体重儿长期神经发育影响的研究之一，且首次评估了不同累积剂量的效应。尽管多沙普仑组患儿成熟度更低、疾病负担更重，但神经发育结局与对照组相当，且未发现剂量依赖性关联，这对临床实践具有积极参考意义。不过研究存在回顾性设计的局限，如口服生物利用度的假设可能影响剂量分组、组间基线差异可能残留混杂偏倚、随访率不均等。最终结论认为，在研究的剂量范围内，多沙普仑暴露与极低出生体重儿的不良神经发育结局无显著关联，但由于证据来自中等规模观察性研究，尚不能作出最终安全性判定，仍需前瞻性随机试验进一步验证，例如正在进行的DOXA试验。