《Journal of the National Cancer Center》：Sorafenib plus hepatic arterial infusion chemotherapy versus sorafenib plus transarterial chemoembolization in advanced hepatocellular carcinoma: a phase III trial and biomarker analyses
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目的：尽管索拉非尼联合经动脉化疗栓塞（SoraTACE）已在多数亚洲国家广泛应用于晚期肝细胞癌（HCC）的治疗，但索拉非尼联合肝动脉灌注化疗（SoraHAIC）可能是一种更优选择。本Ⅲ期试验旨在评估SoraHAIC与SoraTACE在晚期HCC患者中的疗效与安
目的：尽管索拉非尼联合经动脉化疗栓塞（SoraTACE）已在多数亚洲国家广泛应用于晚期肝细胞癌（HCC）的治疗，但索拉非尼联合肝动脉灌注化疗（SoraHAIC）可能是一种更优选择。本Ⅲ期试验旨在评估SoraHAIC与SoraTACE在晚期HCC患者中的疗效与安全性。
方法：研究对象按2:1比例随机分配至SoraHAIC组（每日两次口服400 mg索拉非尼，每3周一次FOLFOX方案肝动脉灌注化疗）或SoraTACE组（400 mg索拉非尼联合经动脉化疗栓塞）。主要研究终点为总生存期（OS）。
结果：2016年8月至2020年10月期间，共207例参与者入组，其中SoraHAIC组141例，SoraTACE组66例。与SoraTACE相比，SoraHAIC显著改善OS（中位OS：15.7个月 vs. 11.2个月；风险比[HR]：0.58 [95% CI：0.42, 0.80]；P < 0.001）和无进展生存期（中位PFS：7.2个月 vs. 4.1个月；HR：0.48 [95% CI：0.35, 0.65]；P < 0.001）。SoraHAIC的3-4级治疗相关不良事件发生率显著低于SoraTACE（39.3% vs. 56.7%，P = 0.023）。生物标志物探索分析显示，磷酸果糖激酶（PFKM）表达水平较高的患者从SoraTACE中获益更多。
结论：在晚期HCC参与者中，SoraHAIC较SoraTACE可显著提高总生存期。PFKM高表达的患者可能从SoraTACE中获得更大获益。
本研究发表于《Journal of the National Cancer Center》，针对晚期肝细胞癌（HCC）的临床治疗困境展开探索。当前，约10%-40%的HCC患者在初诊时即为晚期，中国该比例可达54.9%。索拉非尼是晚期HCC的标准治疗药物之一，但亚洲患者接受索拉非尼单药的中位总生存期（OS）仅为6.5-7.1个月，未获显著改善，可能与亚洲患者肿瘤负荷较大、药物瘤内渗透不足有关。经动脉化疗栓塞（TACE）在亚洲被推荐用于晚期HCC的局部治疗，索拉非尼联合TACE（SoraTACE）虽可延长无进展生存期（PFS），但既往Ⅲ期STAH研究未证实其可显著改善OS。肝动脉灌注化疗（HAIC）可通过持续高浓度药物暴露发挥抗肿瘤作用，既往研究显示其对大体积不可切除HCC的疗效优于TACE。基于此，研究人员开展头对头Ⅲ期临床试验，比较SoraHAIC与SoraTACE在晚期HCC中的疗效与安全性，并通过生物标志物分析筛选优势人群。
研究人员采用的关键技术方法包括：单中心开放标签Ⅲ期随机对照试验设计，入组标准为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期C期、Child-Pugh A级的HCC患者，按2:1比例随机分配至SoraHAIC组（索拉非尼+FOLFOX-HAIC，每3周一次）或SoraTACE组（索拉非尼+TACE，每6周一次），主要终点为OS，次要终点包括PFS、肿瘤缓解率及不良事件；通过转录组测序分析发现队列（既往Ⅲ期试验样本80例）与验证队列（本研究样本93例）的肿瘤组织，筛选差异表达基因并构建预测模型；采用免疫浸润分析及甲基化检测验证生物标志物的预后价值。所有统计分析基于SPSS 25.0及R 4.3.0完成。
研究结果如下：
3.1 患者特征：2016年8月至2020年10月，中山大学肿瘤防治中心共筛选427例患者，207例入组（SoraHAIC组141例，SoraTACE组66例），两组基线特征（年龄、性别、乙肝病毒感染率、肿瘤大小、门静脉癌栓比例、肝外转移比例等）均衡可比。SoraHAIC组中位接受4个周期HAIC，索拉非尼用药时长更长（4.8个月 vs. 3.4个月，P = 0.01）；SoraTACE组13例患者交叉至SoraHAIC治疗。
3.2 疗效：截至2022年5月1日，中位随访39.6个月，SoraHAIC组中位OS为15.7个月（95% CI：12.5, 18.9），显著优于SoraTACE组的11.2个月（95% CI：8.3, 14.2）（HR=0.58，P = 0.001）；中位PFS分别为7.2个月（95% CI：5.6, 8.8）和4.1个月（95% CI：2.9, 5.3）（HR=0.48，P < 0.001）。研究者评估的客观缓解率（ORR，RECIST 1.1标准）SoraHAIC组为46.8%，显著高于SoraTACE组的10.6%（P < 0.001）；改良RECIST（mRECIST）标准的ORR分别为52.5%和30.3%（P = 0.003）。亚组分析显示，无论肿瘤大小（≤10 cm或>10 cm），SoraHAIC均带来一致获益。
3.3 安全性：SoraTACE组的发热、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高及总胆红素（TBIL）升高发生率显著高于SoraHAIC组，低白蛋白血症更常见于SoraHAIC组。3-4级不良事件发生率SoraHAIC组为39.3%，显著低于SoraTACE组的56.7%（P = 0.023）；严重不良事件发生率分别为15.7%和26.7%（P = 0.070）。两组均无治疗相关死亡。
3.4 探索性结局：转录组分析显示，HAIC应答者富集免疫相关通路，肿瘤微环境中CD8+T细胞及B细胞浸润水平更高；TACE无应答者则富集代谢相关通路。研究人员构建了包含PFKM、G6PD、ARSB、TSG101、RAB11A的5基因预测模型，该模型在发现队列与验证队列中均显示出良好的预后预测效能。进一步分析显示，PFKM高表达与TACE治疗获益正相关，与HAIC治疗获益负相关，其表达水平受cg10140784位点甲基化调控，该结果经qPCR验证。
讨论与结论：本Ⅲ期试验证实，SoraHAIC较SoraTACE可显著降低晚期HCC患者的死亡风险（降低42%）与疾病进展/死亡风险（降低52%），且3-4级不良事件发生率更低。这一优势可能源于FOLFOX-HAIC可维持肿瘤局部24小时以上的高浓度药物暴露，且无栓塞操作可保留肝动脉通畅以支持重复给药；同时，SoraHAIC组的免疫“热”肿瘤微环境特征、氟尿嘧啶与索拉非尼的协同作用及更高的转化切除率（10.6% vs. 3.0%）也可能贡献生存获益。生物标志物分析表明，PFKM高表达的肿瘤呈高代谢表型，此类患者可从SoraTACE中获益更多。本研究局限性包括单中心设计、开放标签可能引入偏倚、TACE在西方未列为晚期HCC标准治疗等，未来需进一步探索系统治疗联合局部治疗的最优策略。综上，SoraHAIC可作为晚期HCC的优选治疗方案，PFKM表达水平可指导个体化治疗选择。
