酸奶摄入、肠道微生物群组成与血糖动态之间的关联：一项为期84天的单臂干预研究，采用连续血糖监测技术

《The Journal of Nutrition》：Associations Between Yogurt Consumption, Gut Microbiota Composition, and Glucose Dynamics: A Single-Arm 84-Day Intervention Study Using Continuous Glucose Monitoring

　　

杉本光|千田勝之|敏光隆之|德永翔平|藤野康太郎|川上英良

千叶大学医学研究生院人工智能医学系

摘要

背景

尽管食用酸奶与良好的代谢结果相关，但其对持续血糖动态和肠道微生物群组成的影响仍不清楚。

目的

评估每日摄入酸奶对健康成人血糖动态和肠道微生物群组成的影响，并探讨与个体间血糖反应差异相关的基线宿主因素。

方法

这项单臂、为期84天的干预研究涉及303名无糖尿病诊断史的日本成年人，他们每天早餐摄入200克原味酸奶。通过连续血糖监测（CGM）来评估平均血糖水平、标准差（Std）和基于自相关的指数（AC_Var）。在基线和干预后收集粪便样本进行16S rRNA基因测序。评估基线临床、微生物和遗传特征与CGM衍生指标变化之间的关联。使用差异丰度分析来识别受干预影响的微生物类群。

结果

平均血糖水平逐渐下降，到研究结束时下降了4.06 mg/dL（95% CI：2.97至5.14）。标准差（Std）和AC_Var也显著下降（?0.86 mg/dL；95% CI：?1.32至?0.41；?0.0059；95% CI：?0.010至?0.0017）。几种基线肠道细菌属，包括Gemmiger、Veillonella、Alistipes和Butyricicoccus，与CGM衍生指标的变化显著相关。干预后，Blautia、Faecalibacterium和Coprococcus属以及Firmicutes门的数量增加，而Prevotella、Oscillospira和Bacteroidetes门的数量减少。

结论

每日摄入酸奶与血糖动态的改善和肠道微生物群的显著重塑有关。基线微生物群谱与个体间血糖反应的差异相关。这些发现表明肠道微生物组在调节酸奶代谢效应方面的潜在作用，并强调了个性化饮食策略的价值。

临床试验注册编号和网站

UMIN000054094 (https://center6.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000061770)

引言

针对肠道微生物群的饮食干预已成为预防或改善代谢性疾病（如2型糖尿病）的有希望策略。在各种功能性食品中，酸奶作为一种含有活性细菌培养物的发酵乳制品，因其广泛消费且可能影响肠道微生物生态系统和宿主代谢而受到特别关注。先前的研究表明，酸奶和其他发酵乳制品对胃肠道和代谢健康有有益作用，包括体重调节、心血管代谢风险和血糖相关结果。

酸奶通常含有益生菌菌株，如Lactobacillus bulgaricus和Streptococcus thermophilus，这些菌株已被证明可以影响肠道微生物群的组成。在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，补充酸奶或相关发酵乳制品可以重塑肠道微生物群，增加循环中的支链羟基酸（BCHAs）水平，增强肠道屏障完整性，并调节免疫信号，最终改善葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性。在健康人群中，干预研究报道反复摄入酸奶与粪便微生物组成的变化有关，包括乳酸菌和其他优势细菌群的变化。最近的纵向研究还表明，每日摄入酸奶可以引起肠道微生物组的时间性和个体特异性变化。此外，在代谢风险人群中的干预研究显示，摄入酸奶可以改善胰岛素抵抗和其他代谢参数，同时改变肠道微生物群组成。然而，同时评估肠道微生物群和高分辨率血糖动态的纵向人类研究仍然有限。

这一限制在日本成年人中可能尤为重要。日本人群中乳糖不耐受较为普遍，因此乳糖处理方式与其他人群不同。同时，由于发酵减少了乳糖含量，酸奶可能比未发酵的牛奶更易被耐受，有助于乳糖消化不良者的微生物适应。从饮食角度来看，这一人群背景也很重要，因为日本人群的乳制品消费量相对较低。此外，日本成年人的肠道微生物组与其他人群有显著差异，这些差异部分是由长期饮食习惯塑造的。这些特征为在日本人群中评估持续酸奶干预提供了生物学依据。

传统的血糖调节指标，如空腹血浆葡萄糖或糖化血红蛋白，只能提供有限的血糖波动信息。相比之下，连续血糖监测（CGM）能够进行高分辨率的时间序列分析，包括餐后反应和日内变化。这些因素正成为与空腹或平均血糖水平无关的代谢健康临床相关标志物。少量但不断增加的基于CGM的饮食干预研究开始将肠道微生物群组成和功能与个体间餐后血糖反应的差异联系起来。然而，据我们所知，尚无纵向人类研究同时全面评估酸奶摄入、肠道微生物群动态和CGM衍生的血糖动态指标。此外，尽管基线临床特征、宿主遗传因素和肠道微生物群谱已被认为是个体间血糖反应差异的因素，但它们在塑造酸奶消费反应中的具体作用仍不清楚。

为了解决这些不足，我们进行了一项为期84天的单臂干预研究，其中健康日本成年人每天摄入酸奶。我们使用CGM来量化血糖动态的纵向变化，重点关注三个CGM衍生指标：平均血糖水平（Mean）、标准差（Std，用于捕捉血糖变异性）和基于自相关的指数（AC_Var）。选择这三个指标是基于先前的研究，这些研究表明大多数血糖时间序列指标都可以仅通过这三个因素预测，并且这三个指标与糖尿病并发症的风险增加独立相关，尽管有大量的CGM衍生指标可用。我们还研究了基线临床、微生物和遗传因素是否影响个体间血糖反应的差异，具体包括基线临床变量、基线微生物群特征和2型糖尿病的多基因风险评分。据我们所知，这是首个同时评估酸奶摄入对CGM基血糖动态和肠道微生物群组成影响的纵向试验，同时也探讨了个体血糖反应差异的基线决定因素。

章节片段

研究设计

这项探索性的单臂纵向干预研究评估了每日摄入酸奶对健康日本成年人血糖动态和肠道微生物群组成的影响。该研究作为独立试验进行，而不是作为更广泛临床计划的一部分。选择单臂设计是为了在自由生活饮食条件下表征个体内的血糖变化，并为未来的对照试验奠定基础。

参与者特征

最初招募的303名参与者中，有158名被纳入主要纵向CGM分析，因为他们有所有四个时期的有效CGM数据，每个时期持续八天。其余145名参与者因CGM记录不完整而被排除在外。对于每位参与者，根据时间顺序，将第一、第二、第三和第四个传感器佩戴周期收集的CGM数据分别标记为第1、2、3和4期。

讨论

本研究考察了每日摄入酸奶对健康日本成年人血糖参数和肠道微生物群组成的影响。我们的研究结果表明，在研究期间CGM衍生的血糖指标有轻微但显著的改善。这些改善伴随着肠道微生物群的变化，例如产生短链脂肪酸（SCFAs）的类群增加，以及与促炎相关的类群减少。

作者贡献

T.T.、S.T.、K.F.和E.K.设计了研究；T.T.、S.T.和K.F.进行了研究；H.S.分析了数据；H.S.、K.C.和E.K.撰写了论文。E.K.对最终内容负主要责任。所有作者都阅读并批准了最终稿件。

数据可用性

为保护参与者隐私，手稿中描述的数据和分析代码将在请求时提供。

作者披露

明治株式会社参与了研究设计。T.T.是明治株式会社的员工。S.T.是THE PHAGE, Inc.的CEO。K.F.是THE PHAGE, Inc.的员工。E.K.曾担任THE PHAGE, Inc.的付费顾问。

资金来源

本研究得到了明治株式会社、日本学术振兴会（JSPS）KAKENHI（25K23918项目，资助H.S.）和铃木万平糖尿病基金会（资助E.K.）的支持。明治株式会社参与了研究设计。

资助

本研究得到了明治株式会社、日本学术振兴会（JSPS）KAKENHI（25K23918项目，资助H.S.）和铃木万平糖尿病基金会（资助E.K.）的支持。