《British Journal of Cancer》：Clinico-molecular predictors of durable response to immune checkpoint inhibitors (ICI) in metastatic cervical cancer (mCC)
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背景：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）已被批准用于铂类治疗失败的转移性宫颈癌（metastatic cervical cancer, mCC），但仅有少数患者可获得持久获益。本研究旨在比较ICI治疗的长期应
背景：免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICI）已被批准用于铂类治疗失败的转移性宫颈癌（metastatic cervical cancer, mCC），但仅有少数患者可获得持久获益。本研究旨在比较ICI治疗的长期应答者（long-term responders, LTR）与非长期应答者（non–long-term responders, NLTR），并识别与长期应答相关的临床及分子预测因子。
方法：研究人员回顾性分析了法国古斯塔夫·鲁西研究所（Gustave Roussy）接受ICI治疗的mCC患者。LTR定义为达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定且持续时间＞12个月的患者，NLTR为12个月内进展的患者。采用Logistic回归分析确定与LTR相关的因素。部分患者的肿瘤组织及循环肿瘤DNA经大Panel二代测序（next-generation sequencing, NGS）完成基因组分析。
结果：2015年1月至2023年9月共纳入106例患者，其中20例（19%）为LTR，86例（81%）为NLTR。中位随访42个月时，LTR的中位无进展生存期未达到，而NLTR为3.5个月。11例LTR在停止ICI后仍维持持续应答。多因素分析显示，寡转移性疾病、仅淋巴结转移以及在既往放疗野外进展与LTR独立相关。肿瘤突变负荷（tumour mutational burden, TMB）与错配修复状态未显示预测价值。PIK3CA突变在LTR中显著富集，而STK11变异更多见于NLTR。
结论：mCC患者中ICI持久应答虽不常见，但与长期疾病控制相关，且在停药后可能持续存在。特定的临床及分子特征与长期获益密切相关，有助于优化免疫治疗的患者选择。
研究背景与意义
转移性宫颈癌（mCC）是全球女性高死亡率的恶性肿瘤之一，尽管人乳头瘤病毒（HPV）疫苗接种及筛查普及，晚期患者五年生存率仍不足20%。免疫检查点抑制剂（ICI）已获批用于铂类耐药后的mCC，但客观缓解率仅约15%，中位无进展生存期（PFS）为3至4个月。在一线联合化疗方案中，虽然生存期有所延长，但整体疗效仍有限。既往研究显示，程序性死亡配体1（PD-L1）免疫组化及肿瘤突变负荷（TMB）在其他瘤种可作为ICI疗效预测标志物，但在mCC中价值不明确。因此，识别能够预测ICI长期获益的临床与分子特征，对精准筛选潜在获益人群具有重要临床意义。该研究发表于《British Journal of Cancer》。
关键技术方法
研究为单中心回顾性队列，纳入2015年1月至2023年9月在法国古斯塔夫·鲁西研究所接受ICI治疗的106例mCC患者。长期应答者（LTR）定义为治疗开始后疾病控制持续超过12个月，非长期应答者（NLTR）为12个月内进展。基线临床数据来自病历回顾，包括年龄、体能状态、病理类型、分期、转移部位及实验室指标。分子分析基于大Panel二代测序（NGS），涵盖FoundationOne及FoundationOne Liquid CDx平台，检测基因变异、TMB及微卫星不稳定性（MSI）。统计分析采用Wilcoxon秩和检验、卡方检验及Logistic回归模型，并通过Kaplan–Meier法绘制生存曲线。
研究结果
患者特征
队列中多数患者为鳞状细胞癌，大部分曾接受化疗，治疗方案以单药ICI为主。总体中位PFS为3.9个月，中位总生存期（OS）为11.2个月，与既往临床试验一致。
LTR与NLTR临床结局
LTR占19%（20例），其缓解类型包括完全缓解、部分缓解及超过12个月的疾病稳定。中位随访42个月时，LTR的中位PFS未达到，而NLTR为3.5个月（p＜0.001）。LTR的中位OS未达到，NLTR为8.8个月（p＜0.001）。11例LTR在停药后中位维持应答22个月。
临床特征关联分析
LTR患者年龄较大，仅淋巴结转移比例显著更高（35% vs 5%，p＜0.001），寡转移性疾病比例更高（35% vs 6%，p＝0.001），肝转移更少（5% vs 16%，p＜0.001），肿瘤负荷更低（靶病灶总和中位数38 mm vs 60 mm，p＝0.004）。
长期应答预测因子
Logistic回归分析确定三个独立预测因素：仅淋巴结转移（风险比HR＝8.23，95%CI 1.36–56.2）、寡转移性疾病（HR＝11.4，95%CI 2.15–72.4）、既往放疗野外复发（HR＝0.17，95%CI 0.03–0.81）。基于此构建的三参数评分系统，在拥有≥2项特征的患者中，中位PFS为79个月，而＜2项者为3.7个月（p＜0.001）。
分子分析结果
在43例接受NGS的患者中，LTR的PIK3CA突变频率显著高于NLTR（78% vs 29%，p＝0.0014），PBRM1突变亦更常见（22% vs 3%，p＝0.003）。NLTR中STK11变异更频繁（24% vs 0%）。TMB与错配修复状态在两组间无显著差异。
讨论与结论
这是首个系统描述mCC中ICI长期应答者的队列研究，证实约五分之一的患者可获得持续多年的疾病控制，部分患者甚至在停药后仍维持缓解。临床特征中，寡转移、仅淋巴结受累及放疗野外复发缺失构成简便有效的预测评分，可帮助识别潜在长期获益人群。分子层面，PIK3CA与PBRM1变异可能在免疫应答中发挥促进作用，而STK11变异则与耐药相关。研究受限于回顾性设计及样本量，需在独立队列及前瞻性研究中验证。总体而言，该成果为mCC免疫治疗精准化提供了重要的临床与分子依据。
