综述：中国临床前及早期阿尔茨海默病的生物标志物：一项范围综述

《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：Biomarkers in preclinical and early Alzheimer’s disease in China: a scoping review

　　

该研究为一项范围综述，旨在系统整合中国人群中用于临床前及早期阿尔茨海默病（AD）——包括轻度认知障碍（MCI）及轻度AD痴呆——的体液与神经影像学生物标志物的相关证据。鉴于AD的生物标志物定义正日益完善，而中国在此领域尚缺乏全面概览，研究人员系统检索了4个英文数据库（PubMed、EMBASE、Cochrane及Web of Science）与3个中文数据库（CNKI、万fang、CQVIP），纳入2013至2023年间在中国临床前及早期AD队列中报告上述生物标志物诊断准确性的研究。鉴于中国生物标志物研究的快速发展，研究人员进一步在4个英文数据库中补充检索了2024年至2025年4月30日发表的相关研究。在最终纳入的366项涉及AD体液或神经影像学生物标志物的研究中，有48项专门评估了经生物标志物确诊的AD人群中的生物标志物效能。结果显示，血浆磷酸化tau217（p-tau217）在诊断由AD导致的MCI方面表现出优异效能，而血浆p-tau217、p-tau181/β-淀粉样蛋白42（Aβ42）及p-tau217/Aβ42可有效区分β-淀粉样蛋白（Aβ）病理状态。多模态组合及基于磁共振成像（MRI）的生物标志物亦表现良好，但相关证据仍有限。总体而言，中国针对由AD导致的MCI的生物标志物诊断正迅速发展，而针对临床前AD、机器学习应用及多蛋白panel的研究仍处于起步阶段。

1. 引言

阿尔茨海默病是一种以认知功能下降、记忆丧失及功能损害为特征的进行性神经退行性疾病，是全球最常见的痴呆病因。全球AD疾病负担沉重，随着人口老龄化，预计到2050年患病人数将大幅增加。中国AD患病率亦迅速攀升，给医疗体系及照护者带来巨大挑战。早期诊断与干预对于延缓疾病进展、保留认知功能及减轻社会经济负担至关重要，但在资源有限的环境中实现早期检测仍面临巨大困难。传统AD诊断主要依赖临床症状、神经心理评估及排除其他病因，属于症状性诊断。随着生物标志物的出现，AD诊断已从“排除性临床诊断”转向“纳入性生物学诊断”。依据2024年阿尔茨海默病协会修订的AD诊断与分期标准，AD被视为一个连续谱，涵盖临床前、轻度认知障碍及痴呆阶段，生物标志物在各阶段的识别中发挥关键作用。AD相关生物标志物种类多样，包括反映Aβ病理的核心1生物标志物（如Aβ正电子发射断层扫描（PET）及脑脊液（CSF）Aβ₄₂）及反映tau蛋白磷酸化病理的核心2生物标志物（如CSF或血浆磷酸化tau蛋白，包括p-tau181、p-tau217及p-tau231）。然而，CSF生物标志物受限于其侵入性及患者不适感，神经影像技术特别是PET检查费用高昂且在许多地区难以普及。过去十年间，血浆AD生物标志物成为研究热点。除核心生物标志物外，反映tau蛋白病理（内源性切割微管结合区tau蛋白243（eMTBR-tau243）、p-tau205）、神经变性（总tau蛋白（t-tau）、神经丝轻链（NfL））及神经炎症（血浆胶质纤维酸性蛋白（GFAP））的生物标志物在AD的辅助诊断、分期、鉴别诊断、风险分层及治疗监测等多场景应用中显示出潜力。近十年来，中国开展了大量AD生物标志物相关研究，部分研究在经生物标志物确诊的AD队列中进行，为新型生物标志物在确诊人群中的应用提供了重要证据。然而，现有研究多聚焦于特定生物标志物或临床场景，缺乏对生物标志物应用全景及其临床效用的系统性认识。本研究旨在通过范围综述，系统梳理近十年来在中国人群中开展的针对临床前AD及早期AD（eAD，定义为由AD导致的MCI及轻度AD痴呆）的体液与神经影像学生物标志物的研究，总结其特征、临床应用及准确性指标，并识别研究空白，为未来的系统评价或荟萃分析奠定基础。

2. 方法

本研究遵循乔安娜布里格斯研究所（JBI）的方法学框架，并按照系统评价与荟萃分析扩展版范围综述报告规范（PRISMA-ScR）进行报告，研究方案已在国际注册系统评价与荟萃分析平台（INPLASY）注册。文献检索覆盖2013年1月1日至2023年12月31日期间，针对中国人群AD连续谱早期阶段（对应NIA-AA第1-4期）的研究，检索数据库包括4个英文数据库（PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science）及3个中文数据库（CNKI、万fang、CQVIP），中文文献仅纳入中文核心期刊。为捕捉最新进展，于2025年5月6日补充检索了2024年1月1日至2025年4月30日在上述英文数据库中发表的文献。纳入标准为：研究对象为基于既定临床标准的AD连续谱早期阶段（包括临床前AD、MCI及轻度痴呆），包含独立的中国人群数据（国际多中心研究仅提取中国亚组数据），研究内容为AD相关的神经影像或体液生物标志物。排除标准包括非AD病因导致的MCI或痴呆、中重度AD痴呆、常染色体显性遗传AD或早发性AD（发病年龄<65岁）、治疗干预研究、单纯检测方法学创新研究、无诊断准确性评估的相关性研究、病例报告、会议摘要（2021年及以前）、非临床研究及补充检索中无Aβ阳性证据的单纯临床诊断AD研究。文献筛选采用EPPI Reviewer 6软件管理，由两名独立研究员进行题目/摘要及全文筛选，分歧通过第三方协商解决，第四名研究员负责质量控制。数据提取由两名研究员独立完成标准化表格，提取内容包括研究基本信息、生物标志物特征、应用场景及诊断准确性指标（如曲线下面积（AUC）、灵敏度、特异度等）。研究特别关注经生物标志物确诊（Aβ阳性）的AD队列，并对AUC>0.8的生物标志物进行详细分析。

3. 结果

初步检索获得15824条记录，去重后剩余8460篇进行题目摘要筛选，最终2904篇进入全文评估，选出353篇文章。补充检索新增13项研究，共计纳入366篇文章。其中，48项研究专门评估了经生物标志物确诊的AD患者的生物标志物效能。从发表趋势看，2013至2023年间相关研究呈稳步上升趋势，2020年后增长尤为显著，尽管经生物标志物确诊的AD研究数量仍较少，但近五年增长明显。研究人群来源显示，62.0%的研究来自单中心，17.2%利用队列数据，9.6%涉及多家医院；共识别出31个中国AD或衰老队列，其中13个队列被两篇及以上文献使用，产出文献最多的为SILCODE队列（11篇），其次为CLAS（6篇）、BABRI（5篇）及SAS（5篇）。在48项涉及确诊AD患者的研究中，共识别出86个具有极强判别能力（AUC>0.8）的AD生物标志物。这些生物标志物主要用于区分AD患者与健康对照（81.4%），少部分用于评估与参考标准的一致性以区分Aβ状态（18.6%）。在50个用于诊断的生物标志物中，体液生物标志物占绝大多数（82.0%），主要来自血液（54.0%）和CSF（22.0%）；其余为神经影像学生物标志物（16.0%）及多模态生物标志物（2.0%）。按组成分类，62.0%为单一生物标志物，其余为复合生物标志物。在诊断应用方面，生物标志物最常用于区分AD痴呆患者与健康对照（47.1%），其次为区分早期有症状AD（21.4%）及单独区分MCI-AD（11.4%），用于识别临床前AD的比例仅为15.7%。在确诊的MCI-AD诊断中，共有8个生物标志物AUC>0.8，其中血浆p-tau217（SIMOA法检测）AUC最高达0.943，但未报告具体灵敏度与特异度；另一基于机器学习的血浆21蛋白panel AUC为0.8945；基于静息态功能MRI体素镜像同伦连接（VMHC）的神经影像标志物AUC为0.905；结合tau PET、人口学变量及血浆标志物的多模态标志物AUC达0.926，符合高特异度分诊测试标准。在临床前AD检测方面，共识别出11个AUC>0.8的生物标志物，其中血浆GFAP相关标志物表现较好，单个血浆GFAP在截断值68.59 ng/mL时灵敏度为88.20%、特异度为83.60%；基于血液外泌体的神经突触蛋白panel及miRNA panel AUC可达0.85-0.88，可提前5-7年检测到临床前AD；仅有一个结合机器学习的sMRI特征标志物AUC为0.863。在区分Aβ状态方面，9项研究推荐了16个生物标志物，其中血浆p-tau181/Aβ₄₂、p-tau217及p-tau217/Aβ₄₂在多个中国队列中得到验证，AUC均超过0.9，且满足CEOi推荐的临床确诊测试标准（灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值均≥90%，当Aβ患病率为50%时）。

4. 讨论

本综述反映了中国AD生物标志物研究的快速发展，特别是近五年来经生物标志物确诊的研究显著增加，且研究重点与全球趋势一致，集中于血液生物标志物。然而，多模态生物标志物研究仍相对稀缺，经济成本与实际可及性是可能的原因。中国已建立起多个高质量的AD/衰老队列，如SILCODE、CLAS、BABRI和SAS，为高质量研究提供了坚实基础。在MCI-AD诊断方面，目前研究仍集中于痴呆阶段，针对MCI阶段（当前疾病修饰治疗的黄金窗口）的验证生物标志物存在未满足需求。研究显示血浆p-tau217在中国MCI-AD人群中诊断效能优异，且其检测试剂盒已在中国获批临床应用。在临床前AD领域，相关研究占比仍较低，血浆GFAP显示出一定潜力，但其非特异性限制了应用；血浆p-tau217在该人群的验证仍需更多独立队列数据支持。在Aβ状态区分方面，血浆p-tau181/Aβ₄₂、p-tau217及p-tau217/Aβ₄₂在中国人群中表现稳健，达到高诊断性能标准，有望替代PET或CSF检查。此外，结合机器学习的生物标志物模型虽研究数量有限，但均展现出良好的诊断性能，未来随着人工智能技术的发展，其在超早期筛查及风险预测中的应用前景广阔。

5. 局限性

本研究作为范围综述，虽严格把控纳入标准，但各研究在患者分期、生物标志物采集与检测方法上可能存在差异，且部分研究仅报告AUC值，缺乏完整的诊断性能指标，因此结果仅供参考。此外，本研究聚焦于体液与神经影像学生物标志物，未纳入视网膜成像及数字表型等其他新兴标志物类型。由于纳入研究异质性较大，未进行正式偏倚风险评估及统计学合并，未来可在此基础上开展针对特定生物标志物或应用场景的系统评价。

6. 结论

本范围综述系统整合了近十年中国AD体液与影像学生物标志物的研究证据。结果显示，经参考标准确诊的AD生物标志物研究日益增多，尤其在近五年内增长迅速。在中国人群中，血浆p-tau217在诊断MCI及痴呆阶段AD的准确性已得到验证，血浆p-tau217、p-tau181/Aβ₄₂及p-tau217/Aβ₄₂的诊断效能已达到国际推荐标准。尽管在确诊AD人群中影像学标志物研究较少，但基于sMRI的特征结合机器学习亦展现出优异性能。未来中国AD生物标志物研究预计将在稳健验证、多通路标志物开发、疾病分期与预测应用及人工智能辅助发现等方面持续深入，最终助力AD患者的精准分层与管理。