将PD-L1阻断剂与第二代HSP110抑制剂联合使用，可增强结直肠癌患者的抗肿瘤免疫力

《Cell Death & Disease》：Combining PD-L1 blockade with a second-generation HSP110 inhibitor enhances antitumor immunity in colorectal cancer

　　

摘要

在之前的研究中，我们证明了通过药物抑制野生型热休克蛋白-110（HSP110）可以模拟一种HSP110失活的突变表型，这种表型与结直肠癌（CRC）患者的良好预后相关。我们还发现HSP110有助于抗炎巨噬细胞的形成。我们采用从头到尾的合成方法开发了一种第二代HSP110抑制剂，称为化合物7（C7）。在本研究中，我们单独探讨了其抗癌免疫效应，并将其与抗PD-L1/PD-1靶向疗法结合使用。研究方法包括流式细胞术（FACS）、免疫组化（IHC）、免疫印迹（immunoblots）和定量PCR（qPCR），以及使用CT26/BALB/c和MC38/C57BL/6同基因CRC小鼠模型、3D人CRC（HCT 116, HT-29）球状细胞模型、从外周血中分离出的原代人巨噬细胞和淋巴细胞，以及Prodige-13试验中134名CRC患者的肿瘤组织样本。C7能够特异性地抑制HSP110，在携带CT26和MC38肿瘤的小鼠模型以及包含免疫细胞的人体球状细胞模型中显著抑制肿瘤生长。C7通过促进促炎表型改变了肿瘤微环境。在人类巨噬细胞和淋巴细胞的2D及3D共培养实验中，我们发现C7的作用直接针对巨噬细胞，并且还能诱导巨噬细胞和肿瘤细胞表达免疫检查点PD-L1。将C7与抗PD-L1抗体联合使用后，在对免疫检查点抑制剂具有抗性的CT26肿瘤模型以及对抑制剂不敏感的MC38肿瘤模型中，肿瘤消退效果更为显著。最后，我们通过观察CRC患者群体中HSP110水平与抗炎生物标志物CD163之间的相关性，证实了HSP110对巨噬细胞的调控作用具有临床意义。这些发现表明，通过药物抑制HSP110可以改变促肿瘤的巨噬细胞表型，并克服对免疫检查点抑制剂的耐药性。