ICAM2通过驱动蛋白介导的氧化磷酸化（OXPHOS）激活，在ER阳性的乳腺癌中促进内分泌抵抗

《Cell Death & Disease》：ICAM2 promotes endocrine resistance via dynein-mediated OXPHOS activation in ER-positive breast cancer

　　

摘要

雌激素受体阳性（ER?）乳腺癌（BC）中获得的内分泌抵抗涉及代谢重编程，但其关键驱动因素尚不明确。对内分泌抵抗性乳腺癌的多组学研究显示氧化磷酸化（OXPHOS）活性上调，并确定细胞间黏附分子2（ICAM2）是高OXPHOS细胞的生物标志物。ICAM2阳性的细胞在耐药肿瘤中显著富集，且预示预后不良；此外，这些细胞在体内对维持抵抗性和促进转移具有关键作用。从机制上看，ICAM2与动力蛋白轻链DYNLT3及线粒体复合物I的亚基MT-ND2结合，从而促进动力蛋白介导的线粒体运输并进一步调节线粒体复合物I的组装。通过敲低ICAM2或抑制动力蛋白（如Ciliobrevin D）来破坏这一相互作用，可以有效抑制OXPHOS活性。重要的是，ERα抑制剂能够缓解ERα对ICAM2的转录抑制作用。在治疗上，将线粒体复合物I抑制剂IACS-10759与氟维酮联合使用，可显著抑制肿瘤生长和转移。综上所述，这些发现表明ICAM2通过动力蛋白依赖的OXPHOS激活机制驱动内分泌抵抗，为难治性ER?乳腺癌提供了一个可靶向的治疗靶点。

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总之，我们确定ICAM2是ER?乳腺癌中内分泌抵抗的新生物标志物和驱动因素。ICAM2阳性的癌细胞（在耐药肿瘤中富集）通过与动力蛋白和线粒体复合物I形成功能性复合物来维持高水平的OXPHOS活性，从而促进线粒体运输。通过敲低ICAM2或抑制线粒体复合物I来破坏这一机制，可使肿瘤重新对治疗产生敏感性，揭示了耐药性疾病中的可靶向代谢依赖性。