硫氧还蛋白还原酶3对EGFR激活的氧化还原调控机制促进了三阴性乳腺癌对EGFR抑制剂的耐药性

《Cell Death Discovery》：Redox regulation of EGFR activation by thioredoxin reductase 3 drives resistance to EGFR inhibitors in triple-negative breast cancer

摘要

尽管40%至70%的三阴性乳腺癌（TNBC）病例过表达EGFR，但临床对EGFR靶向治疗的反应却非常有限。这种疗效不佳可能是由于内在的耐药机制、EGFR信号传导不活跃或EGFR在细胞膜上的定位减少所致。为了确定EGFR抑制剂耐药性的遗传决定因素，我们在MDA-MB-231细胞中进行了全基因组CRISPR/Cas9敲除筛选。研究发现，氧化还原调节酶硫氧还蛋白还原酶3（TXNRD3）的缺失使TNBC细胞对EGFR抑制剂厄洛替尼变得敏感。功能验证表明，通过siRNA诱导TXNRD3下调或使用FDA批准的药物奥拉芬（auranofin）进行药理学抑制，均显著增强了EGFR抑制剂在EGFR高表达的TNBC细胞中的细胞毒性作用。从机制上看，TXNRD3的缺失或抑制会增加细胞内的活性氧（ROS）水平，从而导致EGFR（Y1068位点）的氧化依赖性激活和磷酸化，并进一步激活那些原本缺乏活性EGFR的TNBC细胞中的下游信号通路。奥拉芬与EGFR抑制剂的联合治疗以ROS依赖的方式引发了GSDME介导的细胞凋亡。重要的是，在MDA-MB-231异种移植模型和4T1.2同源TNBC模型中，奥拉芬与厄洛替尼的联合使用表现出强大的抗肿瘤效果。综上所述，我们的研究结果表明TXNRD3是调节TNBC中EGFR活性和药物反应的氧化还原依赖性因子，并证明奥拉芬介导的TXNRD3抑制作用可以重新激活EGFR信号传导，从而使TNBC肿瘤对EGFR靶向治疗产生敏感性。这项研究为将奥拉芬与EGFR抑制剂联合使用作为治疗EGFR高表达TNBC的新策略提供了机制上的依据。