对卵巢癌中APR-246敏感的p53突变体的公正评估

《Cell Death Discovery》：Unbiased assessment of APR-246 responsive p53 mutants in ovarian cancer

　　

摘要

TP53是高级别浆液性卵巢癌中最常发生突变的基因，这些突变大多会导致突变型p53的过度表达。因此，能够恢复p53突变体野生型活性的疗法具有引发p53介导的肿瘤抑制作用的潜力。先前的研究表明，APR-246可以与特定的p53突变体结合，恢复其野生型活性，并在具有热点突变的癌细胞系中发挥肿瘤抑制作用。然而，目前还缺乏对其他哪些p53突变体对APR-246敏感的系统分析。在此，我们使用了一个TP53突变文库进行了功能遗传学筛选，以识别对APR-246敏感的TP53突变体。我们的研究证实，在OVCAR5细胞中观察到了较弱的p53依赖性细胞毒性/细胞抑制效应，但在SKOV3和CAOV3细胞中则没有观察到这种效应。进一步分析发现，对铁死亡（ferroptosis）的敏感性是决定APR-246敏感性的主要因素。这与APR-246作为氧化还原系统干扰剂的已知作用一致。在对铁死亡敏感的SKOV3和CAOV3细胞中，由于APR-246主要通过诱导铁死亡发挥作用，因此无法观察到p53依赖性的效应。只有在相对不敏感于铁死亡的OVCAR5细胞中，我们才观察到了APR-246的p53依赖性效应。这项研究表明，APR-246的p53特异性效应仅在特定的剂量窗口和条件下才能观察到。总体而言，我们的结果强调了APR-246作为p53修复药物的局限性，因为在能够诱导铁死亡的剂量下，它对氧化还原系统会产生显著的脱靶效应，而这些效应不足以修复突变型p53。

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