仅FGFR1（而非S6K1/2）是导致黑色素瘤中BRAF抑制剂内在耐药性的因素

《Cell Death Discovery》：FGFR1 but not S6K1/2 drives intrinsic BRAF inhibitor resistance in melanoma

　　

摘要

多项研究表明，S6蛋白的磷酸化水平下降是癌细胞对多种激酶抑制剂（尤其是黑色素瘤中的BRAF抑制剂，BRAFi）产生反应的主要标志之一。然而，目前尚不清楚这仅仅是某种标志物，还是在该过程中发挥了功能性作用。因此，我们试图全面评估S6激酶S6K1和S6K2在内在性BRAFi耐药性中的作用。与获得性BRAFi耐药性相比，这一领域的研究相对较少。令人惊讶的是，我们发现S6K1/2的过表达或双重敲除对多种黑色素瘤细胞系的BRAFi敏感性或耐药性没有影响。尽管S6K1/2被双重敲除，仍存在少量的S6蛋白磷酸化，且这部分磷酸化至少部分由CK1a维持。为了探究pS6本身是否影响BRAFi耐药性，我们在敏感细胞系中过表达了具有磷酸化活性的S6蛋白构建体，但这也并未改变细胞对BRAFi的敏感性。相反，通过CRISPR基因组敲除筛选发现FGFR1是关键的耐药性驱动因子；事实上，在6种细胞系中，FDA批准的泛FGFR抑制剂pemigatinib能够部分或完全逆转这种内在性BRAFi耐药性。总体而言，我们的结果表明，虽然pS6的变化是内在性BRAFi耐药性的重要标志物，但S6K1/2-S6轴本身并非其主要致病机制；相反，FGFR1值得在内在性BRAFi耐药性的研究中进一步开展转化医学研究。