SHR6508（一种钙敏感受体激动剂）在中国维持性血液透析合并继发性甲状旁腺功能亢进症患者中的安全性、药代动力学及药效动力学研究：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的I期临床试验

《Kidney Medicine》：Safety, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of SHR6508, a Calcium-Sensing Receptor Agonist, in Maintenance Hemodialysis Patients With Secondary Hyperparathyroidism: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase I Study

　　

理由与目标：继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）是维持性血液透析患者中常见的健康问题。SHR6508是一种钙敏感受体（CaSR）变构调节剂，旨在降低中国SHPT血液透析患者的甲状旁腺激素（PTH）分泌。本研究旨在评估静脉输注SHR6508的安全性、药代动力学（PK）和药效动力学（PD）。 研究设计：这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的单次及多次递增剂量I期试验。 设置与参与者：研究在中国18个中心开展。入组患者为血清全段甲状旁腺激素（iPTH）在400?1300 pg/mL且校正钙（cCa）≥ 8.4 mg/dL (2.1 mmol/L) 的血液透析患者。 干预措施：患者按4:1的比例随机接受血液透析后静脉推注SHR6508或安慰剂。 结局指标：主要结局是PK参数以及iPTH和cCa的变化。 结果：给予SHR6508后，血浆药物暴露量（平均峰浓度Cmax、浓度-时间曲线下面积AUC）随剂量成比例增加。所有队列（5-30 mg）单次给药后，iPTH水平均显著下降。在5-15 mg多次给药后，第2周iPTH较基线降低≥30%的患者比例（25.0%-90.9%）和第4周（36.4%-100.0%），均高于安慰剂组（分别为12.5%和14.3%）。SHR6508治疗组41例（95.3%）患者和所有安慰剂组患者发生了治疗期不良事件，大多为轻中度。 局限性：本研究样本量相对较小，治疗和随访期较短。 结论：SHR6508在中国SHPT血液透析患者中显示出良好的疗效和安全性。5 mg起始滴定剂量是最佳剂量，将用于II期研究。

本研究针对慢性肾脏病（CKD）维持性血液透析患者中高发的继发性甲状旁腺功能亢进症（SHPT）展开。SHPT以甲状旁腺激素（PTH）合成和分泌增加为特征，会导致血清PTH升高及矿物质稳态紊乱，引发一系列临床并发症。目前，拟钙剂（Calcimimetic）是治疗SHPT的高度推荐药物，其通过增敏甲状旁腺细胞膜上的钙敏感受体（CaSR）抑制PTH分泌，并降低血钙和血磷水平。然而，首个获批的口服拟钙剂西那卡塞（Cinacalcet）存在生物利用度低、潜在的药物相互作用以及药物相关胃肠道副作用等问题，限制了其临床应用，且血液透析患者的PTH控制现状仍不理想，存在有效治疗的缺口。为此，研究人员开发了SHR6508，一种静脉用的CaSR变构调节剂，旨在降低SHPT血液透析患者的PTH分泌，并开展了此项I期临床试验以评估其在患者中的药代动力学（PK）、药效动力学（PD）及安全性，从而为后续试验确定给药方案。论文发表于《Kidney Medicine》。

研究人员开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的单次及多次递增剂量I期试验，研究于2022年3月至2023年8月在中国18个中心进行（ClinicalTrials.gov: NCT05221008）。研究对象为确诊5期CKD、每周稳定透析至少3次、血清iPTH在400?1300 pg/mL、校正钙（cCa）≥2.1 mmol/L的成年患者。合格患者按4:1比例随机接受SHR6508或安慰剂，设置5、10、15 mg（多次给药，每周3次，共4周）及30 mg（单次给药）队列。通过验证的液质联用仪测定血浆药物浓度；通过电化学发光法等测定血清iPTH、骨特异性碱性磷酸酶（BSAP）、成纤维细胞生长因子-23（FGF23）等PD指标；安全性通过不良事件（AEs）、生命体征、心电图及实验室检查评估。

研究结果如下：

患者：共54例患者随机接受SHR6508或安慰剂（5 mg、10 mg、15 mg组各12例，30 mg组7例，安慰剂11例）。患者平均年龄为48.1岁，72.2%为男性，中位透析龄4.75年，中位基线iPTH为640.02 pg/mL，平均基线cCa为2.41 mmol/L，各组基线特征均衡。

药代动力学（PK）：在单次给药（SAD）部分，SHR6508血浆浓度呈多指数衰减模式，快速分布后缓慢消除；中位达峰时间（T_max）为0.16-0.17 h；几何平均C_max和AUC_0-t在5-30 mg范围内随剂量成比例增加；清除率似乎与剂量无关，平均半衰期（t_1/2）为51.30-63.82 h。在多次给药（MAD）部分，浓度-时间曲线与SAD一致，血浆稳态在第4周达到；蓄积比（R_ac）AUC约为3.0-3.2，C_max约为1.1-1.4，表明重复给药后有中等蓄积；多次给药后平均清除率略有下降至约1.36-1.53 L/h。

药效动力学（PD）：iPTH方面，SAD部分所有SHR6508组iPTH较基线最大降幅（-53.59%至-83.6%）大于安慰剂（-14.47%），呈剂量依赖趋势；MAD部分透析前iPTH水平呈剂量依赖性下降，第2周时5、10、15 mg组平均iPTH较基线分别下降16.7%、54.0%、77.6%（安慰剂4.4%），第4周分别下降27.6%、65.2%、83.1%（安慰剂10.8%），iPTH降低≥30%及≤300 pg/mL的患者比例均高于安慰剂。校正钙（cCa）方面，SAD部分单次给药后cCa在30 min轻度上升，8 h后降至基线以下，最大降幅在36 h达7.2%-16.4%；MAD部分2周和4周内最低cCa大多高于1.87 mmol/L，仅少数患者连续测量值低于1.87 mmol/L。其他PD指标方面，SAD和MAD部分，SHR6508组血清磷酸盐、FGF23较安慰剂组降幅更大；BSAP在单次给药后波动，多次给药后5-15 mg组第2周和第4周较基线升高21.0%-39.3%和15.8%-35.5%，而安慰剂组下降。

安全性与耐受性：SHR6508组41例（95.3%）和安慰剂组11例（100%）发生至少1次治疗期不良事件（TEAE），大多轻中度；SHR6508组36例（83.7%）发生治疗相关不良事件（TRAE）。最常见（≥10%）的TEAE为血钙降低（83.7%）、低钙血症（67.4%）、血磷升高（16.3%）、高钾血症（11.6%）及血镁升高（11.6%）。仅安慰剂组1例死于脑出血（与治疗无关）。SHR6508组6例（14.0%）因TEAE停药，4例因cCa达标停药标准。严重不良事件（SAE）共3例（SHR6508组2例，安慰剂组1例），仅15 mg组药物皮疹认为可能治疗相关且恢复。未检测到抗药抗体。心电图QT延长可能与血钙降低继发相关，无相关SAE。

讨论部分总结：在这项首次在患者中进行单次及多次递增剂量试验中，血钙降低发生率呈剂量依赖性，但症状性低钙血症无显著剂量相关性；血清iPTH和钙水平变化符合SHR6508预设的药效学特征。SHR6508血浆暴露量在评估剂量范围内成比例增加，呈多指数衰减，由于无法从透析间PK曲线合理确定真半衰期，计算值低于实际值；血液透析患者体内较长半衰期允许基于透析频率而非每日给药，优于口服拟钙剂。每周3次给药，第4周达稳态，AUC_0-t蓄积约3倍，提供了稳定血浆浓度，支持持续降低iPTH且波动最小。SHR6508单多次给药有效降低iPTH，也观察到cCa降低，但10 mg与15 mg组cCa平均百分比变化无差异，可能受研究中钙剂纠正治疗影响，表明钙降低程度可被干预。磷酸盐、FGF23呈剂量依赖性降低，BSAP围绕基线波动，与西那卡塞研究结果一致，其对骨转换生物标志物的影响需更长试验探索。BSAP作为成骨细胞和骨形成生物标志物，长期拟钙剂降低iPTH和骨转换率后预计下降。SHR6508在4周内即显示27.6%?83.1%的iPTH降低，虽因试验设计差异需谨慎对比，但类似PD趋势支持其作为SHPT治疗拟钙剂的进一步开发。总体而言，SHR6508在5?30 mg表现出良好安全性和耐受性，无新安全问题及免疫原性，仅15 mg组药物皮疹为相关SAE且恢复。最常见TEAE为血钙降低和低钙血症，与拟钙剂作用机制相关，血钙降低有限且治疗后恢复，低钙血症无剂量依赖且无相关SAE或死亡，风险可控。西那卡塞常关联胃肠道副作用，SHR6508虽也有但发生率显著降低。SHR6508经血液透析后静脉给药更便利，较少药物相互作用，胃肠耐受性更好，有望提高临床依从性。本研究样本量小、治疗随访短，限制检测PD变化和少见AE的能力，后续将开展II期研究与西那卡塞对比。

结论翻译：SHR6508在5?30 mg剂量下显示出良好的安全性和耐受性。SHR6508治疗后血清iPTH呈剂量依赖性显著下降。其他生物标志物包括cCa、磷酸盐和FGF23也呈下降趋势。SHR6508以其静脉给药途径和更好的胃肠耐受性，为透析CKD-SHPT患者iPTH控制提供了新颖且潜在依从性更高的选择。确定5 mg起始滴定剂量用于II期研究。