非WNT/非SHH型婴儿髓母细胞瘤预后相关的整合生物标志物与治疗因素分析：一项多国回顾性队列研究

《The Lancet Child & Adolescent Health》：Integrated biomarker and treatment correlates of prognosis in infant non-WNT/non-SHH medulloblastoma: a multinational retrospective cohort study

　　

摘要 婴儿髓母细胞瘤（诊断年龄＜3–5岁）是儿童肿瘤学领域的重大挑战。目前针对分子分型明确、占病例总数约60%的非WNT/非SHH型婴儿髓母细胞瘤的临床研究尚属空白，该群体普遍被视为统一的高危人群。阐明其生物学亚组分类及临床分层潜力，是改善患者预后的关键目标。本研究旨在直接比较非WNT/非SHH型婴儿髓母细胞瘤的不同治疗策略，并评估其与临床分子特征及预后的关联。研究人员纳入来自9个国家非试验队列的分子分型明确的非WNT/非SHH型婴儿髓母细胞瘤病例，入组标准为年龄0–5岁，且经DNA甲基化阵列分类为主的非WNT/非SHH型髓母细胞瘤（3组髓母细胞瘤[MBGroup3]或4组髓母细胞瘤[MBGroup4]，置信度＞0.8）。研究人员从各参与机构收集患者临床与分子数据，采用标准化注释流程进行中心化复核。生存队列定义为具备完整无进展生存期与总生存期数据的病例，并按初始治疗是否包含全脑全脊髓放疗（craniospinal irradiation, CSI）或仅接受化疗进行分组。化疗进一步细分为大剂量化疗、脑室内注射甲氨蝶呤化疗及标准剂量化疗。研究人员采用Kaplan–Meier曲线、单变量log-rank检验及Cox回归模型，分析肿瘤分子病理、所接受的治疗与结局（无进展生存期与总生存期）之间的关联。共收集到总队列375例，其中男性262例，女性110例（3例性别数据缺失），中位年龄3.0岁（四分位距2.5–4.0）。MBGroup3肿瘤占主导（246例，占375例的66%），其中最常见的分子亚组为亚组4（98例，40%）、亚组2（75例，30%）和亚组3（46例，19%）。其余129例（34%）为MBGroup4肿瘤。313例患者被纳入生存队列。初始接受CSI的患者5年无进展生存率显著优于未接受CSI的策略（包括局部放疗或单纯化疗策略）（62% [95% CI 55–70] vs 33% [23–44]；p<0.0001）。在仅接受初始化疗的策略中，大剂量化疗的生存率优于标准剂量化疗（5年总生存率60% [95% CI 42–87] vs 27% [13–57]）。MBGroup3亚组4患者代表了一类新型化疗敏感性群体，若初始仅接受大剂量化疗（n=14），其5年无进展生存率达64%（95% CI 44–95）。MBGroup3亚组2或亚组3合并MYC扩增的患者（n=10），若仅接受化疗，其5年无进展生存率与总生存率均为0%。MBGroup3亚组2或亚组3无MYC扩增且仅接受初始化疗的患者（n=10），5年无进展生存率为30%（12–77），5年总生存率为58%（34–100）。非WNT/非SHH型婴儿髓母细胞瘤的预后与特定生物标志物及所接受的治疗类型密切相关。这项真实世界研究识别出一类预后良好的低危组（MBGroup3亚组4）与一类预后极差的极高危组（MBGroup3亚组2或亚组3合并MYC扩增），为基于生物标志物的MBGroup3临床试验奠定了基础。本研究由英国癌症研究中心、英国儿童癌症基金会、北英格兰儿童癌症基金会、Star for Harris基金会、JGW Patterson基金会、Little Hero基金会及Blue Skye Thinking基金会资助。

非WNT/非SHH型婴儿髓母细胞瘤的预后分层与精准治疗策略：基于多国队列的研究解读

婴儿髓母细胞瘤（诊断年龄＜3–5岁）是儿童颅后窝常见恶性肿瘤，传统治疗依赖最大范围手术切除联合全脑全脊髓放疗（craniospinal irradiation, CSI）及辅助化疗，非婴儿患者5年生存率可达70%左右。然而婴儿患者因神经系统发育未成熟，CSI会导致严重远期后遗症，因此临床长期采用放疗回避策略。既往临床研究多基于组织学分型，未整合分子分型信息，且样本量普遍偏小（通常n＜100），导致占婴儿髓母细胞瘤约60%的非WNT/非SHH亚型（含3组髓母细胞瘤[MB_Group3]与4组髓母细胞瘤[MB_Group4]）被笼统归为高危组，缺乏精准风险分层。同时，该亚型内部存在分子异质性，已发现8个下一代分子亚组及MYC扩增等高危生物标志物，但这些特征与化疗疗效的关联尚未明确，极大阻碍了精准诊疗的开展。为此，Stacey Richardson、Debbie Hicks、Melissa Gough等国际团队开展了一项多国回顾性队列研究，首次在非WNT/非SHH型婴儿髓母细胞瘤中系统解析生物标志物、治疗方案与预后的关联，成果发表于《The Lancet Child & Adolescent Health》。

研究核心技术方法包括：构建覆盖9国、经中心化复核的多中心非试验队列，纳入375例经DNA甲基化阵列（置信度＞0.8）确诊的非WNT/非SHH型婴儿髓母细胞瘤（年龄0–5岁）；采用标准化流程收集临床病理、分子特征（含分子亚组、MYC/MYCN扩增、染色体臂拷贝数变异、17号染色体等臂染色体[i17q]等）及治疗方案数据；将初始治疗分为CSI组、局部放疗组及单纯化疗组（进一步细分大剂量化疗、脑室甲氨蝶呤化疗、标准剂量化疗）；基于Kaplan–Meier法、log-rank检验及Cox回归模型开展生存分析，并在MB_Group3单纯化疗队列中进行探索性整合预后分层。

研究结果如下：

队列特征：总队列375例，MB_Group3占66%（246例），以亚组4（42%）、亚组2（32%）、亚组3（19%）为主；MB_Group4占34%（129例），以亚组7（48%）为主。生存队列313例，CSI是最常用初始治疗（182例），单纯化疗77例。

治疗与预后关联：全队列中，初始CSI组的5年无进展生存率显著高于非CSI组（62% vs 33%，p＜0.0001）；单纯化疗患者中，大剂量化疗的5年总生存率显著优于标准剂量化疗（60% vs 27%）。

分子亚组特征：MB_Group3亚组2和亚组3富集大细胞间变组织学、MYC扩增及i17q；亚组4富集全染色体畸变（whole chromosome aberration, WCA）有利风险谱。未考虑治疗时，亚组1、4、6、7的无进展生存期显著优于亚组2、3、5、8。

MB_Group3分层分析：接受初始CSI的患者中，亚组2/3、MYC扩增、大细胞间变组织学、i17q阳性及WCA高风险谱均与更差的无进展生存期相关；亚组4无论WCA风险谱如何，5年无进展生存率均达78%以上。接受单纯化疗的患者中，亚组2/3、MYC扩增、标准剂量化疗与更差生存相关；亚组4接受大剂量化疗的5年无进展生存率达64%。

整合预后分层：在单纯化疗的MB_Group3队列中，结合分子亚组、化疗类型及MYC状态可划分为三类：①亚组4接受大剂量化疗：5年无进展生存率64%，总生存率93%；②亚组2/3合并MYC扩增：5年无进展生存率与总生存率均为0%；③亚组2/3无MYC扩增：5年无进展生存率30%，总生存率58%。按此分层优化治疗可使预估5年总生存率从当前的41%提升至78%。

讨论与结论部分指出，该研究首次证实非WNT/非SHH型婴儿髓母细胞瘤存在显著生物学异质性，打破了其“统一高危”的传统认知。MB_Group3亚组4是大剂量化疗敏感的新型低危组，支持在该群体中探索放疗回避策略；亚组2/3合并MYC扩增是现有常规治疗无效的极高危组，亟需开发新型靶向疗法；剩余亚组2/3无MYC扩增患者虽单纯化疗预后较差，但复发后仍有挽救机会，适合开展延迟放疗的随机对照试验。研究局限性包括回顾性设计、部分亚组样本量较小、未系统收集种系易感信息等。总体而言，该研究为基于生物标志物的婴儿髓母细胞瘤精准临床试验提供了关键证据基础，有望推动高危群体的治疗范式转变。