在造血细胞移植前，对复发性或难治性急性白血病患者实施全骨髓和淋巴组织照射联合环磷酰胺和依托泊苷的治疗：一项单中心、开放标签的2期试验

《The Lancet Haematology》：Total marrow and lymphoid irradiation in combination with cyclophosphamide and etoposide before haematopoietic cell transplantation for relapsed or refractory acute leukaemia: a single-centre, open-label, phase 2 trial

　　

安东尼·斯坦（Anthony Stein）|王燕（Yan Wang）|蒙兹尔·M·阿尔·马尔基（Monzr M Al Malki）|易卜拉欣·阿尔·多斯（Ibrahim Aldoss）|哈里斯·阿里（Haris Ali）|艾哈迈德·阿里比（Ahmed Aribi）|安德鲁·阿茨（Andrew Artz）|布莱恩·鲍尔（Brian Ball）|萨维塔·丹达帕尼（Savita Dandapani）|伦·法罗尔（Len Farol）|韩春辉（Chunhui Han）|刘安（An Liu）|维诺德·普拉卡特（Vinod Pullarkat）|埃里克·拉达尼（Eric Radany）|菲鲁泽·萨赫比（Firoozeh Sahebi）|詹姆斯·F·桑切斯（James F Sanchez）|卡拉姆杰特·桑杜（Karamjeet Sandhu）|阿曼迪普·萨尔霍特拉（Amandeep Salhotra）|艾琳·史密斯（Eileen Smith）|里卡多·斯皮尔伯格（Ricardo Spielberger）|杰弗里·王（Jeffrey Wong）

美国加利福尼亚州杜阿尔特市希望之城（City of Hope）的盖尔白血病研究中心（Gehr Family Center for Leukemia Research）

摘要

背景

全骨髓和淋巴组织照射能够向骨髓和淋巴结输送较高剂量的辐射，同时保持对重要器官的低剂量照射。本研究旨在评估在全骨髓和淋巴组织照射（骨髓和淋巴结2000 cGy）与高剂量环磷酰胺和依托泊苷联合使用作为异基因造血细胞移植（HCT）前预处理方案的有效性，适用于复发或难治性急性白血病患者。

方法

这项单中心、开放标签的2期试验首先进行了为期六个月的病人安全性评估，随后在美国招募了16至60岁的复发或难治性急性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病患者。患者在接受治疗前第-9至-5天接受全骨髓和淋巴组织照射，第-4天接受依托泊苷（60 mg/kg），第-2天接受环磷酰胺（100 mg/kg）。移植当天，患者接受来自兄弟姐妹或匹配供体（或一个等位基因不匹配的无关供体）的骨髓或外周血干细胞。移植物抗宿主病预防措施包括使用他克莫司和西罗莫司。初步安全性评估的主要终点是毒性反应，2期研究的主要终点是2年无进展生存率。所有开始治疗的患者均被纳入分析。该试验已注册在：ClinicalTrials.gov和NCT02094794，目前不再接受新的患者注册。

结果

2014年5月9日至2024年3月5日期间，共有107名患者入选并接受了资格筛查。其中1名患者不符合纳入标准（巨细胞病毒控制不佳）。106名患者按照方案接受了预处理放疗和异基因造血细胞移植。所有患者的平均随访时间为1.8年（中位数范围0.6–3.0年），而在最后一次联系时仍存活的患者中，平均随访时间为3.1年（2.1–4.9年）。安全性评估阶段的6名患者均未出现不可接受的毒性反应。106名患者中，49名为女性（46%），57名为男性（54%）；72名（68%）为白人，22名（21%）为亚裔或太平洋岛民。所有患者的2年无进展生存率为34%（95%置信区间25–43%）。最常见的3-4级不良事件包括细胞减少症（96%）、代谢紊乱（83%）、口腔黏膜炎（45%）、腹泻（25%）、恶心（21%）和掌跖红斑综合征（11%）。1名患者因预处理方案导致窦状静脉阻塞综合征而死亡。

解读

不良事件较少，这可能得益于全骨髓和淋巴组织照射对器官的保护作用。全骨髓和淋巴组织照射2000 cGy与高剂量环磷酰胺和依托泊苷联合使用是安全的。该方案显示出令人鼓舞的2年无进展生存率。

资金支持

该研究得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）和Accuray公司的资助。

引言

尽管成人急性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病的初始缓解率较高（根据疾病类型和年龄不同，范围为70–90%），但复发的患者预后仍然较差。1,2 国家综合癌症网络指南建议，对于首次或第二次完全缓解的急性白血病患者，应根据疾病风险选择异基因造血细胞移植（HCT）作为根治性治疗手段。3 不幸的是，大多数复发或诱导治疗失败的患者可能再也无法达到缓解，因此他们没有其他根治性选择。4 对于这些患者，包含高剂量化疗和全身照射（TBI）的清髓性HCT方案无法有效控制疾病，急性髓系白血病的3年总生存率仅为19%，急性淋巴细胞白血病为16%。5

研究背景

**本研究前的证据**

我们检索了1975年1月1日至2025年9月25日的PubMed文献，使用关键词“acute leukemia”、“allogeneic transplantation”、“acute leukaemia”、“acute myeloid leukemia”、“acute lymphoblastic leukemia”、“relapsed/refractory”、“minimal residual disease”、“measurable residual disease”和“total body irradiation”。文献显示，尽管异基因造血细胞移植（HCT）对急性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病患者具有潜在的根治效果，但在移植时已经复发或难治的患者中，2年总生存率仍较低，仅为20%或更低。6

全身照射常作为HCT前的预处理方案的一部分。研究表明，辐射剂量与复发风险之间存在负相关关系。然而，较高的辐射剂量会增加毒性反应和移植物抗宿主病（GVHD）的发生率，这可能会抵消HCT的益处。7

全骨髓和淋巴组织照射的优势在于能够向病变部位（即骨髓和淋巴结）输送较高剂量的辐射，同时保持对其他重要器官的低剂量照射。我们之前进行的一项1期试验表明，当全骨髓和淋巴组织照射剂量达到2000 cGy，并与环磷酰胺和依托泊苷联合用于复发或难治性急性白血病的HCT预处理时，具有安全性和一定的治疗效果。8

**本研究的附加价值**

我们证明，使用2000 cGy的全骨髓和淋巴组织照射方案对复发/难治性急性白血病患者有效，其结果优于以往的研究。该方案将辐射剂量提高到2000 cGy，针对病变区域，同时具有可控的毒性反应、较低的复发死亡率以及良好的总体生存率和无进展生存率。9

**所有现有证据的意义**

我们基于全骨髓和淋巴组织照射的新方法为原本不符合条件的患者提供了HCT治疗的选择。值得注意的是，之前接受过较少治疗方案的急性髓系白血病患者受益最大，这表明一旦找到合适的供体，应考虑为难治性或复发性急性髓系白血病患者采用这种方案。急性淋巴细胞白血病患者也可能从中受益，尽管目前也有其他治疗方法，如CAR T细胞疗法。这种基于全骨髓和淋巴组织照射的方法在CAR T细胞治疗失败或CAR T细胞治疗后巩固治疗时可能具有实用性。10

急性白血病对放射治疗的剂量反应明显。6 在一项随机3期试验中，比较了1200 cGy和1575 cGy的全身照射，证实了增加辐射剂量的重要性及有效性。7 在这项研究中，接受较高辐射剂量的急性髓系白血病患者的复发率较低（3年累积发生率12% vs 35%），但不幸的是，这些患者的治疗相关死亡率也较高，主要是由于窦状静脉阻塞综合征和移植物抗宿主病（GVHD）的发生率较高。8

全骨髓和淋巴组织照射针对病变组织，从而减少对健康组织的辐射损伤，同时最大化放射治疗的效果。9, 10, 11 在之前的1期剂量递增试验中，我们证明全骨髓和淋巴组织照射与环磷酰胺和依托泊苷联合使用的HCT预处理方案在2000 cGy的剂量下是可行且耐受性良好的，并显示出良好的抗白血病活性。12 在这项2期试验中，我们旨在评估该方案对复发或难治性急性白血病患者的抗白血病效果。

章节摘录

研究设计和参与者

这项单中心、开放标签的2期临床试验在美国加利福尼亚州希望之城（City of Hope, COH）进行，首先进行了为期六个月的病人安全性评估，以确定全骨髓和淋巴组织照射、环磷酰胺和依托泊苷方案的安全剂量。符合条件的患者为16至60岁的复发或难治性急性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病患者，且未处于首次或第二次缓解状态。

结果

2014年5月9日至2024年3月5日期间，共有107名患者接受了资格筛查。其中1名患者不符合纳入标准（巨细胞病毒控制不佳）。106名患者按照方案接受了预处理放疗和异基因造血细胞移植（HCT），数据纳入分析（见图1）。6名患者参与了安全性评估阶段。患者的平均年龄为40.9岁（中位数范围31.4–51.3岁）。106名患者中，49名为女性（46%），57名为男性（54%）；72名（68%）为白人，22名

讨论

过去20年来，接受HCT的急性白血病患者的预后有所改善。这些改善包括支持性护理技术的进步、通过基因检测更精确地对白血病患者进行风险分层、移植前通过MRD准确评估疾病状况，以及尝试清除残留的病变克隆。靶向疗法、免疫疗法、CAR T细胞和BCL-2抑制剂的出现也起到了重要作用。11

利益冲突声明

ASt从Amgen、Daiichi Sankyo、Debiopharm、Syndex Bio、Sanofi和Celgene公司获得了咨询费用；MMAM从Ossium Health、Jazz Pharmaceuticals获得了资助，并从Ossium Health、Jazz Pharmaceuticals、Gamida Cell、TScan Therapeutics和Tr1X Bio公司获得了咨询费用。IA从Jazz Pharmaceuticals、Novartis和Abbvie公司获得了资助，并从Jazz公司获得了咨询费用。

致谢

本研究得到了美国国立卫生研究院（NIH）的支持，资助编号分别为R01CA195519（ASt、SF和JW）和R01CA154491（SH和JW）。希望之城（City of Hope）的生物统计学、数学建模和病理学团队也得到了NIH的资助，资助编号为P30CA033572。本研究内容仅代表作者观点，不一定代表NIH的官方立场。此外，本研究还得到了Accuray公司的部分资助。A Stein、IA、ES、SH、GM、RN、SF和JW