无论基线血嗜酸性粒细胞计数如何，astegolimab用于频繁急性加重型慢性阻塞性肺疾病的安全性与疗效（ALIENTO与ARNASA试验）：随机、双盲、安慰剂对照的2b期与3期临床试验

《The Lancet》：Safety and efficacy of astegolimab for COPD with frequent exacerbations regardless of baseline blood eosinophil counts (ALIENTO and ARNASA): randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2b and 3 trials

　　

背景：白细胞介素?33（interleukin?33, IL?33）及其受体ST2（suppression of tumorigenicity 2）参与慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）急性加重过程中的中性粒细胞与嗜酸性粒细胞炎症。研究人员旨在评估抗ST2人IgG2单克隆抗体astegolimab的疗效与安全性，该评估基于两项COPD关键性临床试验开展。方法：在两项随机、双盲、安慰剂对照试验中（2b期ALIENTO与3期ARNASA），纳入有频繁急性加重史的当前或既往吸烟者，不考虑基线血嗜酸性粒细胞计数，按1:1:1比例随机分配至皮下注射astegolimab 476 mg每2周一次组、每4周一次组或安慰剂组，在接受优化吸入维持治疗的基础上持续52周。主要终点为中度或重度急性加重年化率，在分析至少接受一剂药物的受试者中评估。缺失数据依据同治疗组内具有相同基线特征受试者的数据进行填补。试验注册于ClinicalTrials.gov（NCT05037929与NCT05595642）。结果：ALIENTO试验于2021年10月5日至2024年2月19日期间共纳入1301例受试者（astegolimab每2周组433例、每4周组437例、安慰剂组431例）。ARNASA试验于2023年1月9日至2024年6月25日期间共纳入1375例受试者（astegolimab每2周组459例、每4周组459例、安慰剂组457例）。与安慰剂相比，调整后的主要终点发生率比在ALIENTO中分别为0.85（95% CI 0.72–1.00；p=0.049）（每2周组）和0.93（95% CI 0.79–1.10；p=0.38）（每4周组）；在ARNASA中分别为0.85（95% CI 0.72–1.01；p=0.068）（每2周组）和0.82（95% CI 0.70–0.98；p=0.024）（每4周组）。不良事件在各治疗组间分布均衡，大多数受试者发生过至少一次不良事件（ALIENTO为1093/1301例[84.0%]，ARNASA为1176/1375例[85.5%]）；最常见的非COPD相关不良事件为鼻咽炎（ALIENTO）与上呼吸道胸部感染（ARNASA）。死亡病例在ALIENTO为40例（3.1%）、在ARNASA为44例（3.2%），各治疗组间分布均衡；两项试验中共3例（0.1%）死亡被研究者判定与治疗相关。结论：在ALIENTO试验中，astegolimab每2周给药可降低有频繁急性加重史的COPD患者急性加重年化率；在ARNASA试验中，这一结果未达统计学显著性。综合结果表明，靶向ST2/IL?33通路可减少治疗选择有限的COPD患者的急性加重频率。

研究背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种异质性肺部疾病，表现为慢性呼吸道症状、持续且常进展性的不完全可逆气流受限及气道炎症。现有药物治疗以吸入性支气管扩张剂（长效β₂受体激动剂[LABA]、长效毒蕈碱拮抗剂[LAMA]）为基础，联合或不联合吸入性糖皮质激素（ICS），主要依据症状与急性加重史进行调整。然而，许多患者在接受优化维持治疗期间仍发生急性加重。频繁或严重急性加重会增加未来急性加重、心血管事件、住院及死亡风险。生物制剂可通过靶向炎症通路调节COPD相关炎症并改善预后。目前已获批的首批附加生物制剂适用于嗜酸性粒细胞表型患者，但多数COPD患者以中性粒细胞（1型或3型，或两者兼有）炎症为主，仅少数为嗜酸性粒细胞（2型）炎症或混合型。因此，对于在接受优化维持治疗后仍有频繁急性加重的患者，尤其是非2型嗜酸性粒细胞表型者，仍存在显著未满足的治疗需求。此外，基线系统性炎症标志物（1型、2型、3型）与未来急性加重类型并不完全一致，提示广谱抗炎治疗策略可能更具吸引力。COPD急性加重可由病原体、过敏原或香烟烟雾等有害颗粒触发，导致肺上皮释放警报素IL?33；IL?33水平在COPD患者中升高，且与急性加重次数增加相关。IL?33结合广泛表达于中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞等多种免疫细胞表面的ST2受体，激活下游1型、2型、3型信号级联，引发中性粒细胞与嗜酸性粒细胞炎症。Astegolimab是一种人源抗ST2 IgG2单克隆抗体，可阻断ST2介导的IL?33活性及后续炎症反应。此前2a期COPD?ST2OP试验显示astegolimab较安慰剂在48周内降低急性加重率22%，但未达统计学显著性。本研究旨在通过2b期ALIENTO与3期ARNASA试验，评估astegolimab在基线血嗜酸性粒细胞计数不限、吸烟状态不限的频繁急性加重COPD患者中的疗效与安全性。

关键技术方法

研究采用随机、双盲、安慰剂对照设计，在24个国家191个中心（ALIENTO）和35个国家319个中心（ARNASA）开展。研究对象为当前或既往吸烟、有频繁急性加重史、接受优化吸入维持治疗的COPD患者，按吸烟状态与地区分层，按1:1:1随机分配至astegolimab 476 mg每2周一次、每4周一次或安慰剂组，疗程52周。主要终点为中度或重度急性加重年化率，采用调整发生率比进行分析，缺失数据依据同组相同基线特征受试者进行填补。安全性评估包括不良事件、严重不良事件及死亡情况。

研究结果

Findings

ALIENTO试验纳入1301例受试者，ARNASA试验纳入1375例受试者。调整后与安慰剂比较的主要终点发生率比在ALIENTO中分别为0.85（每2周组，p=0.049）和0.93（每4周组，p=0.38）；在ARNASA中分别为0.85（每2周组，p=0.068）和0.82（每4周组，p=0.024）。不良事件总体发生率均衡，最常见非COPD不良事件为鼻咽炎（ALIENTO）和上呼吸道胸部感染（ARNASA）。死亡病例分布均衡，两项试验共3例死亡被认为与治疗相关。

Interpretation

ALIENTO试验中astegolimab每2周给药显著降低急性加重年化率，ARNASA试验未达统计学显著性。综合结果表明，靶向ST2/IL?33通路可减少治疗选择有限的COPD患者急性加重频率。

讨论与结论

ALIENTO与ARNASA是首批报告靶向ST2/IL?33通路治疗COPD的关键性试验。尽管仅在ALIENTO中观察到中度或重度急性加重年化率的显著降低，但两项试验中每2周组的数值均一致显示约15%的降幅，且astegolimab在降低重度急性加重年化率方面表现出一致的减少趋势。研究支持ST2/IL?33通路作为减少COPD急性加重的潜在靶点，尤其适用于现有治疗选择有限的患者。研究发表于《The Lancet》。