综述：2型糖尿病中糖尿病性视网膜病变与认知功能障碍的关联：流行病学关联及临床意义的系统评价与荟萃分析

《Journal of Diabetes Research》：Diabetic Retinopathy and Cognitive Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus: A Systematic Review and Meta-Analysis of Epidemiological Associations and Clinical Implications

　　

目的：2型糖尿病（T2DM）同时与糖尿病性视网膜病变（DR）及认知功能损害存在关联，但该关联的一致性与修饰因素尚未明确。本研究旨在通过系统评价与荟萃分析量化T2DM患者中DR与认知功能障碍的关联，并探讨其在认知亚型、糖尿病病程、随访时间及评估方法上的差异。材料与方法：研究人员检索了2000年至2025年3月的PubMed、Embase、Web of Science及中文数据库，纳入比较伴与不伴DR的T2DM患者认知结局的观察性研究，采用随机效应模型合并数据。结果：共纳入48项研究。横断面研究显示两者关联较强（OR = 2.04，95% CI：1.72–2.42；I2= 0.0%），队列研究则显示关联较弱但具统计学意义（OR = 1.13，95% CI：1.01–1.26；I2= 85.2%）。关联强度在轻度认知障碍（横断面OR = 2.15）与痴呆（横断面OR = 2.20；队列OR = 1.17）中最显著。糖尿病病程较长（≥10年）可增强横断面研究中的关联（OR = 2.05），但在队列研究中无此效应。延长随访时间（≥10年）可显著提升队列研究中的效应值（OR = 1.91）。结论：DR与T2DM患者的认知功能损害显著相关，尤其在痴呆及其亚型中更为明显。该关联受研究设计、糖尿病病程、随访时间及评估方法影响。DR可作为脑微血管损伤的研究级风险信号，值得进一步前瞻性研究验证其临床应用价值。

1. 1.
   引言
   全球范围内，20–79岁成年人中约有5.89亿患2型糖尿病（T2DM），预计至2050年将增至8.53亿，近60%的患者即使已确诊仍缺乏常规诊疗。T2DM的微血管与大血管并发症负担沉重，其中糖尿病性视网膜病变（DR）作为可预防性失明的主要原因，影响约三分之一糖尿病患者，且常在无症状阶段进展至晚期，凸显系统性筛查与早期干预的重要性。与此同时，T2DM独立升高痴呆发病风险，Meta分析证据显示其发病率较非糖尿病人群增加60%（RR 1.6，95% CI 1.5–1.8）。《柳叶刀》委员会将糖尿病列为痴呆的可改变危险因素，人群归因危险度为1.1%。视网膜与脑微血管在结构与胚胎学上具有同源性，提示视网膜病变可能作为脑微血管病的无创生物标志物，其机制在于视网膜作为神经组织起源，与脑共享对糖尿病微血管损伤的易感性。现有证据提示DR可能是T2DM患者加速认知损害的潜在指标，反映全身微血管受损状态，但既往缺乏综合Meta分析定量整合两者的流行病学关联。既往综述未区分认知损害亚型（如轻度认知障碍[MCI]、阿尔茨海默病[AD]、血管性痴呆[VD]），且常混合1型与2型糖尿病研究，纳入标准局限、截止日期较早，遗漏近年大规模队列研究结果。本研究通过系统评价与Meta分析，量化DR与认知损害的横断面及纵向关联，并进行分层分析与亚组Meta分析，评估不同认知亚型下的关联强度与特异性，为风险分层与早期干预策略提供依据。
2. 2.
   材料与方法
   本研究遵循《系统评价与Meta分析报告规范》（PRISMA），并在PROSPERO平台预先注册（注册号CRD420251033104）。纳入标准为：（a）观察性研究；（b）T2DM患者；（c）经标准化方法诊断并分级的DR；（d）认知损害（如MCI、痴呆）为主要结局。排除非原创研究及非中英文学术出版物。检索数据库包括PubMed、Embase、Web of Science、万方、CBM、CNKI与维普，时间范围为2000年1月至2025年3月31日，检索词涵盖DR与认知功能相关术语，并辅以参考文献手工检索。为避免重复偏倚，依据作者、地区、人群及数据采集期判断重叠，优先选择纵向设计、使用标准化诊断工具、质量评分更高、样本量更大且结局数据更完整的研究。数据提取内容包括作者、国家、患者来源、年龄、糖尿病病程、发病年龄、糖化血红蛋白（HbA1c）、总样本量与性别比例、分组样本量、随访时长、DR评估方法、认知评估工具及DR–认知损害关联的OR与95% CI，并记录校正混杂因素。横断面研究采用美国医疗保健研究与质量局（AHRQ）11条目量表评估质量，0–3分为低质量，4–7分为中等质量，8–11分为高质量；病例对照与队列研究采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS），0–3分为低质量，4–6分为中等质量，7–9分为高质量。统计分析采用随机效应模型（DerSimonian–Laird法），异质性由I²统计量（I²>50%为显著异质）与Cochran’s Q检验（p<0.10）评估。亚组分析按糖尿病病程、随访时间及认知评估工具分层，Meta回归用于同时评估多个研究层面特征的影响。敏感性分析采用限制性最大似然法（REML）验证稳健性，发表偏倚通过漏斗图、Egger检验及剪补法进行评估，所有分析使用Stata 18.0完成，统计学显著性设为双侧p<0.05。
3. 3.
   结果
   3.1 文献检索
   系统检索六个电子数据库初获859条记录，去重后余508篇进行标题与摘要筛选，排除422篇无关研究，对剩余86篇全文进行资格评估，其中8篇无法获取，最终48项研究符合纳入标准。
   3.2 纳入研究基本特征
   研究设计以横断面为主，其次为队列研究与少量病例对照研究，地理分布以中国最多，其次为美国、日本、澳大利亚及欧洲等地区。样本量从不足百人至超百万人不等，多数研究对象为老年T2DM患者，平均年龄50–75岁，中位糖尿病病程5–15年，HbA1c约7%–9%。DR诊断方式包括眼科检查、眼底照相、ICD编码及ETDRS标准；认知功能评估工具涵盖简易精神状态检查（MMSE）、蒙特利尔认知评估（MoCA）及连线测试（TMT）、数字符号替换测验（DSST）等。研究普遍校正年龄、性别、教育程度、糖尿病病程、HbA1c、高血压、心血管疾病及其他微血管并发症等混杂因素，部分还校正APOE ε4基因型、抑郁及社会经济学因素。
   3.3 纳入研究的质量评估
   横断面研究整体方法学质量为中等，主要缺陷在于未说明患者识别时段、连续入组情况及评估者设盲，质量保障与缺失数据处理描述不足。病例对照与队列研究总体质量较高，选择、可比性及暴露/结局评定得分较好，优势在于明确定义选择标准、校正关键混杂因素及可靠的结局评估。
   3.4 DR与总体认知损害
   横断面研究合并OR为2.04（95% CI：1.72–2.42），无异质性（I²=0.0%，p=0.661）；队列研究合并OR为1.13（95% CI：1.01–1.26），存在显著异质性（I²=85.2%，p<0.001）。
   3.5 DR与认知损害亚型
   横断面研究支持DR与认知减退（OR=1.75）、MCI（OR=2.15）及痴呆（OR=2.20）的显著关联；队列研究仅在痴呆（OR=1.17）、AD（OR=1.20）与VD（OR=1.11）中观察到显著关联，而在认知减退与MCI中无统计学意义。
   3.6 DR与认知损害的亚组分析
   3.6.1 糖尿病病程：横断面研究中，无论病程<10年（OR=2.34）还是≥10年（OR=2.05）均显著相关，队列研究中均无统计学意义。
   3.6.2 随访时间：随访<10年的队列研究OR为1.07且无统计学意义，随访≥10年则OR升至1.91且具有统计学意义。
   3.6.3 认知评估工具：MMSE在横断面研究中显示显著关联（OR=1.82），队列研究中不显著；MoCA在横断面研究中显示强且一致的关联（OR=2.15）。
   3.7 Meta回归分析
   随访时间是效应量的显著调节因子（系数=-1.61，p=0.003），其余协变量无统计学意义，但残差异质性仍显著，提示存在未知影响因素。
   3.8 敏感性分析
   留一法分析未改变关联方向与幅度，REML结果与主分析一致，验证了结果的稳健性。
   3.9 发表偏倚
   仅对队列研究进行评估，漏斗图略呈不对称，Egger检验提示存在小样本效应，剪补法校正后结论不变，表明发表偏倚未显著改变关联估计。
4. 4.
   讨论
   本Meta分析证实DR与T2DM患者的认知损害显著相关，且关联强度因研究设计而异。横断面研究提示DR与MCI及认知减退的强关联可能受反向因果或检测偏倚影响，而纵向证据仅支持其与痴呆、AD及VD的稳定关联。机制上，视网膜作为间脑延伸，与脑共享血-视网膜屏障与血-脑屏障的结构功能特征，慢性高血糖与系统性炎症可导致屏障功能障碍，促进细胞因子渗透，引发脑胰岛素抵抗、神经血管耦合受损、突触可塑性下降、神经元存活受阻及β淀粉样蛋白清除障碍，最终导致神经退行性变。视网膜成像因此可作为脑微血管健康的无创窗口。时间关联分析显示，较长糖尿病病程与随访时间增强该关联，Meta回归确认随访时间为独立调节因子，提示长期暴露于糖尿病微血管损伤更易导致显性痴呆而非轻度表型。认知评估工具的异质性亦影响结果，MoCA对DR相关认知缺陷的检测一致性高于MMSE，但差异可能受方法学异质性混淆，需在同一前瞻性队列中直接比较两种工具的效能。
5. 5.
   结论
   DR与T2DM患者的认知损害显著相关，但关联强度随认知亚型与研究设计变化。横断面研究支持其与MCI及认知减退的强关联，纵向研究仅证实其与痴呆、AD及VD的显著关联。较长糖尿病病程与随访时间增强该关联，随访时间是独立调节因子。DR可作为T2DM患者痴呆风险分层的实用辅助指标，反映共同的脑微血管病理。未来需开展标准化认知表型的前瞻性队列研究，以确立因果关系并验证将DR状态纳入常规评估能否优化高风险个体的识别与预防干预。