《LIVER INTERNATIONAL》：Prognostic Value of Pathological Response After Conversion Therapy and Salvage Surgery in Unresectable Hepatocellular Carcinoma
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背景与目的：本研究旨在评估接受仑伐替尼（lenvatinib, LEN）、抗程序性死亡蛋白-1抗体（anti-PD-1 antibodies, PD-1）联合局部区域治疗（locoregional therapy, LRT）即LPLRT方案成功转化后行挽救性切
背景与目的：本研究旨在评估接受仑伐替尼（lenvatinib, LEN）、抗程序性死亡蛋白-1抗体（anti-PD-1 antibodies, PD-1）联合局部区域治疗（locoregional therapy, LRT）即LPLRT方案成功转化后行挽救性切除的初治不可切除肝细胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma, uHCC）患者中，病理反应对预后的预测意义。
方法：这项多中心回顾性研究纳入中国4家三级医疗中心共102例经LPLRT后实现根治性切除的uHCC患者。采用病理残留活肿瘤（pathological residual viable tumour, pRVT）比例评估病理反应，通过X-tile软件确定总生存期（overall survival, OS）和无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）的最佳pRVT截断值。生存分析采用Kaplan–Meier法和log-rank检验，预后因素分析采用Cox比例风险回归模型。
结果：102例患者中，25例（24.5%）达到病理完全缓解（pathological complete response, pCR）。X-tile确定pRVT预测OS和RFS的最佳阈值分别为10%和35%。pRVT≤10%组患者的OS显著优于pRVT>10%组（1、2、3年OS率：96.6% vs 95.5%、89.8% vs 73.0%、82.5% vs 49.4%；p=0.002）。pRVT≤35%组患者的RFS显著更长（1、2年RFS率：60.5% vs 24.0%、47.1% vs 10.0%；p<0.001）。排除pCR病例后上述趋势仍存在。多因素分析显示，中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR）<2.6、辅助治疗及pRVT≤10%是改善OS的独立预测因素；年龄<60岁是RFS的独立危险因素，NLR<2.6和pRVT≤35%是延长RFS的独立保护因素。未发现临床变量可预测pRVT阈值。
结论：pRVT可优化多模式转化治疗后uHCC患者的术后预后评估，≤10%和≤35%的阈值可作为术后风险分层的实用截断值。
本研究针对不可切除肝细胞癌（uHCC）转化治疗后预后评估的临床痛点展开。肝细胞癌（HCC）是全球高发恶性肿瘤，约70%–80%患者确诊时已属中晚期，失去根治性手术机会，系统性治疗曾是标准方案。近年来，靶向药物联合免疫检查点抑制剂及局部区域治疗（LRT）的多模式策略成为研究热点，可显著提升肿瘤退缩率，使部分患者获得转化手术机会。但转化治疗后影像学评估难以准确反映肿瘤残留活性，术后病理反应作为更客观的疗效指标，其最佳量化阈值及预后价值在多模式治疗背景下尚未明确，既往研究多为二元分类且证据质量有限。为此，研究人员开展此项多中心回顾性研究，旨在明确病理残留活肿瘤（pRVT）比例对uHCC转化治疗后生存结局的预测价值，为术后风险分层提供依据。该研究发表于《LIVER INTERNATIONAL》。
研究采用的关键技术方法包括：纳入2019年1月至2023年12月中国4家三级中心的102例经LPLRT转化成功后接受根治性切除的uHCC患者，所有标本由经验丰富的病理学家按标准化流程评估pRVT；采用X-tile软件通过最大化log-rank统计量确定pRVT预测总生存期（OS）和无复发生存期（RFS）的最佳连续变量截断值；生存分析采用Kaplan–Meier法和log-rank检验，预后因素通过单因素及多因素Cox比例风险回归模型识别，变量筛选以p<0.10纳入多因素分析。
研究结果如下：
3.1 患者特征：最终纳入102例患者，中位年龄57岁，84.3%为男性，71.6%为巴塞罗那临床肝癌（BCLC）C期，87.3%合并乙型肝炎病毒（HBV）感染。所有患者均实现R0切除，pCR率为24.5%，主要病理缓解（MPR，定义为pRVT≤10%）率为34.3%。
3.2 pRVT与生存结局的关联：限制性立方样条分析显示pRVT与OS及RFS呈线性正相关，即pRVT升高伴随生存结局恶化。
3.3 pRVT预测OS和RFS的最佳截断值：X-tile分析确定pRVT≤10%为OS最佳截断值，pRVT≤35%为RFS最佳截断值。两组间基线特征及治疗方案无显著差异，排除治疗强度混杂偏倚。
3.4 肿瘤特征变化与安全性：LPLRT后肿瘤直径显著缩小，血清甲胎蛋白（AFP）及异常凝血酶原（PIVKA-II）水平显著降低，未观察到5级治疗相关不良事件。
3.5 影像学反应与病理相关性：改良实体瘤疗效评价标准（mRECIST）的客观缓解率（ORR）及完全缓解（CR）率均与低pRVT显著相关，优于传统RECIST 1.1标准。
3.6 转化手术后生存结局：中位随访29.2个月，全队列1、2、3年OS率分别为96.0%、81.1%、67.1%，中位RFS为11.2个月。
3.7 不同pRVT水平的预后分析：pRVT≤10%组OS及RFS均显著优于>10%组（p=0.002及p<0.001）；pRVT≤35%组RFS显著优于>35%组（p<0.001），OS无显著差异。
3.8 非pCR患者中的pRVT预后价值：排除pCR病例后，pRVT≤10%仍与更优OS及RFS相关，pRVT≤35%仍与更长RFS相关，证实其独立于pCR的预后意义。
3.9 OS和RFS的独立预测因素：多因素分析显示，基线NLR<2.6、辅助治疗及pRVT≤10%是OS的独立保护因素；年龄<60岁是RFS的独立危险因素，NLR<2.6和pRVT≤35%是RFS的独立保护因素。
3.10 pRVT阈值的预测因素：单因素及多因素Logistic回归分析均未发现可独立预测pRVT≤10%或≤35%的临床变量。
讨论与结论部分总结：研究人员指出，本研究首次在多模式转化治疗的uHCC人群中系统验证了pRVT的预后价值，突破了既往二元分类的局限。pRVT作为连续变量，10%和35%的阈值可有效区分OS及RFS风险，且不受pCR状态影响，较微血管侵犯（MVI）等传统病理指标具有更强的预后效力。研究同时证实mRECIST较RECIST 1.1更能反映病理退缩，但无法替代术后病理评估。尽管存在回顾性设计的局限性，该研究仍为转化治疗后uHCC的术后风险分层提供了量化依据。未来需前瞻性研究验证阈值，并整合影像组学与分子标志物，指导个体化术后管理。最终结论为：pRVT可优化多模式转化治疗后uHCC患者的术后预后评估，≤10%和≤35%的阈值可作为实用的术后风险分层工具。
