特泽利尤单抗（tezepelumab）对比安慰剂在减少严重口服糖皮质激素依赖型哮喘成人患者口服糖皮质激素使用中的疗效与安全性（SUNRISE）：一项多中心、安慰剂对照、双盲、3期试验

《The Lancet Respiratory Medicine》：Efficacy and safety of tezepelumab versus placebo in reducing oral corticosteroid use in adults with severe, oral corticosteroid-dependent asthma (SUNRISE): a multicentre, placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial

　　

背景：特泽利尤单抗（tezepelumab）是一种人源单克隆抗体，可阻断胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的活性。本研究旨在评估特泽利尤单抗在严重、口服糖皮质激素（OCS）依赖型哮喘成人患者中的口服糖皮质激素节约效应。方法：SUNRISE是一项3期、双盲、安慰剂对照试验，在12个国家的63个中心开展。在经过口服糖皮质激素优化后，年龄18–80岁、医师诊断哮喘且在筛查前至少12个月接受中等或高剂量吸入性糖皮质激素（ICS）的参与者，按2:1随机分配至每4周皮下注射特泽利尤单抗210 mg或安慰剂，持续28周。参与者按地区和血嗜酸性粒细胞计数（BEC）分层。参与者、研究者和中心工作人员对治疗分配设盲。主要结局是第28周每日维持口服糖皮质激素剂量较基线的分类百分比降低，同时维持哮喘控制。主要结局和安全性结局在所有随机分配并至少接受一剂特泽利尤单抗或安慰剂的参与者（即全分析集）中进行评估。本研究已在ClinicalTrials.gov注册（NCT05398263）。结果：在2022年8月9日至2025年3月24日研究终止期间，计划207例参与者中的122例接受了特泽利尤单抗（n=83）或安慰剂（n=39）。90例（74%）参与者完成治疗。在122例参与者中，25例（20%）因招募困难导致研究提前终止而未完成研究。第28周达到更大百分比口服糖皮质激素降低类别的比值在特泽利尤单抗组显著高于安慰剂组（比值比2.93 [95% CI 1.43–6.03]；p=0.0034）。总体而言，特泽利尤单抗组25例（30%）和安慰剂组23例（59%）在28周内至少发生一次哮喘急性发作。不良事件发生在特泽利尤单抗组47例（57%）和安慰剂组28例（72%）。严重不良事件发生在特泽利尤单抗组7例（8%）和安慰剂组5例（13%）。发生3例死亡（特泽利尤单抗组2例在治疗后期间，安慰剂组1例在治疗期间）；研究者评估认为均与研究治疗无因果关系。解释：在本研究中，尽管研究提前终止，特泽利尤单抗治疗在第28周较基线更大程度降低每日口服糖皮质激素剂量。未发现特泽利尤单抗的安全性问题。这些发现表明，接受特泽利尤单抗的患者可在维持哮喘控制且不妥协疗效的情况下减少维持口服糖皮质激素的使用。

研究背景

严重哮喘患者中，部分人群即使接受最大剂量吸入性糖皮质激素（ICS）及附加控制药物（如长效β2受体激动剂，LABA），仍无法获得良好控制，需长期使用口服糖皮质激素（OCS）作为维持治疗。然而，短期疗程及长期（≥6个月）OCS维持治疗均与显著不良事件风险相关，涉及心血管、代谢、精神、眼、胃肠、肾上腺、骨骼及皮肤等多方面效应，部分严重且潜在不可逆，导致健康相关生活质量（HRQoL）下降及医疗负担增加。累积OCS暴露低至0.5–1.0 g即可增加OCS相关不良事件风险；长期规律使用≥5 mg/天与OCS相关合并症及死亡风险增加相关。因此，在维持哮喘控制前提下实现OCS剂量降低或停用，是严重OCS依赖型哮喘的重要临床目标。既往靶向白细胞介素（IL）-5、IL-5受体α、IL-4及IL-13的生物制剂在随机安慰剂对照试验中已显示OCS减量潜力，尤其在嗜酸性粒细胞表型哮喘中。特泽利尤单抗（tezepelumab）为抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）人源单克隆抗体，既往研究已显示其可减少严重未控制哮喘患者急性发作、改善肺功能、哮喘症状控制及HRQoL，包括在需维持OCS治疗的人群中。3期安慰剂对照SOURCE研究未达OCS剂量分类降低的主要终点，但在基线血嗜酸性粒细胞计数（BEC）≥150 cells/μL参与者中观察到改善，且数值上降低年化哮喘急性发作率并改善肺功能及症状控制。3b期开放标签非安慰剂对照WAYFINDER研究显示，OCS依赖严重未控制哮喘患者中，90%可达OCS剂量≤5 mg/天，50%完全停用OCS同时维持控制。SOURCE未达主要终点可能与研究设计中OCS减量规则（如急性发作或控制未达标准时仍鼓励尝试减量）有关；因此SUNRISE研究设计与其他哮喘生物制剂OCS减量研究一致，旨在进一步评估特泽利尤单抗的OCS节约效应。

研究人员开展了什么研究

研究人员开展了名为SUNRISE的3期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组试验，在12个国家63个中心实施，评估特泽利尤单抗在严重OCS依赖型哮喘成人中降低维持OCS剂量同时维持哮喘控制的效应及安全性。

结论与意义

研究尽管因招募困难提前终止且样本量小于计划，但仍达到主要终点：特泽利尤单抗组第28周OCS剂量较基线分类百分比降低的累积比值比高于安慰剂组，且在总体及不同基线BEC亚组中一致；同时特泽利尤单抗降低急性发作率、改善肺功能、哮喘症状控制及HRQoL，未发现新的安全性信号。结果表明特泽利尤单抗可为严重OCS依赖型哮喘患者提供OCS减量治疗选择，在维持控制且不妥协疗效相关结局下减少OCS暴露。论文发表于《The Lancet Respiratory Medicine》。

主要关键技术方法

研究为3期随机、双盲、安慰剂对照、平行分组试验；对象为18–80岁、医师诊断哮喘、筛查前≥12个月接受中等或高剂量ICS、同时接受LABA≥3个月、维持OCS（泼尼松或泼尼松龙7.5–30.0 mg/天或等效）≥6个月且稳定≥1个月、24个月内至少1次急性发作、BEC≥150 cells/μL或12个月内记录BEC≥300 cells/μL；经最多8周OCS优化阶段确定7.5–30.0 mg/天优化剂量后，按2:1随机至特泽利尤单抗210 mg或安慰剂皮下每4周一次共28周；分层因素为地区及BEC（<150、≥150至<300、≥300 cells/μL）；主要结局为第28天每日维持OCS剂量较基线分类百分比降低（5类：90–100%、75–<90%、50–<75%、>0–<50%、无变化或任何增加）同时维持哮喘控制；关键次要为第28周支气前支气管扩张剂第一秒用力呼气容积（pre-bronchodilator FEV₁）较基线变化；其他次要包括OCS完全停用比例、≥50%减量比例、≤5 mg/天比例、年化哮喘急性发作率（AAER）、需急诊或住院的急性发作率、至首次急性发作时间、哮喘控制问卷（ACQ-6）评分、哮喘生活质量问卷（AQLQ(S)+12）总分、圣乔治呼吸问卷（SGRQ）总分、周峰呼气流量（PEF）、2型生物标志物（FeNO、BEC、血清总IgE）；安全性通过不良事件、严重不良事件、特殊关注不良事件、抗药抗体、临床化学与血液学、生命体征评估；全分析集为随机后至少接受一剂药物者；主要终点用比例优势（有序logistic回归）模型分析，含治疗、地区、基线OCS剂量、log基线BEC等协变量；次要连续变量用协方差分析（ANCOVA）及多重插补处理缺失；急性发作率用Poisson或负二项模型；时间至首次急性发作用Kaplan–Meier及Cox回归；样本来源为12国多中心队列。

研究结果

引言（Introduction）

研究人员概述OCS在严重哮喘中的使用背景与风险，指出OCS长期维持治疗不良反应负担重；总结靶向IL-5、IL-5Rα、IL-4/IL-13生物制剂的OCS减量证据；介绍特泽利尤单抗抗TSLP机制及既往SOURCE、WAYFINDER结果；说明SOURCE未达主要可能与设计相关，从而引出SUNRISE研究目的：在严重OCS依赖型哮喘中评估特泽利尤单抗OCS节约效应，设计与其他生物制剂OSS减量研究一致。

方法（Methods）

研究设计及参与者（Study design and participants）：SUNRISE为3期多中心随机双盲安慰剂对照平行分组试验（NCT05398263），在12国63中心开展；纳入18–80岁医师诊断哮喘、ICS（中等：500 μg氟替卡松丙酸酯或等效；高：>500 μg或等效）≥12个月，若为中等ICS则高剂量≥3个月，LABA≥3个月，其他控制药物按标准护理≥3个月，OCS维持≥6个月且稳定7.5–30.0 mg/天（泼尼松/泼尼松龙或等效）≥1个月，24个月内≥1次急性发作，BEC≥150 cells/μL或12个月内记录≥300 cells/μL；研究遵循赫尔辛基宣言、ICH-GCP及法规，各中心获独立伦理委员会批准，参与者签署书面知情同意；研究因招募困难提前终止，原因包括临床实践转向减少长期OCS维持使用、生物制剂可及性提高从而减少长期OCS人群、更多患者按症状控制需使用OCS。随机与设盲（Randomisation and masking）：2:1随机至特泽利尤单抗210 mg或安慰剂皮下每4周，共28周；计算机生成固定区组随机序列；分层：地区、BEC（<150、≥150至<300、≥300 cells/μL）；参与者、研究者、申办者人员、中心工作人员通过中央交互应答技术系统设盲；随机监测纳入≤20%筛选BEC<150但12个月内记录≥300 cells/μL，及约40% BEC≥300 cells/μL。流程（Procedures）：研究含2周入组与磨合期、最长8周OCS优化阶段、28周治疗阶段；优化阶段首次访视强制OCS减量（非基于附录标准），随后4次访视每2周若满足所有哮喘控制标准则减量：>10至≤30 mg/天减5 mg/天，7.5–10.0 mg/天减2.5 mg/天；若任何控制标准不满足，OCS回至前一步有效剂量并不再允许进一步减量（OCS下调停止规则）；优化阶段结束仍控制且OCS<7.5或>30.0 mg/天，或连续3次减量仍控制，则不符合纳入；优化OCS范围7.5–30.0 mg/天。治疗阶段第1天随机；前4周为诱导期，维持优化OCS剂量；第4–24周每4周OCS减2.5–5.0 mg/天（取决于起始剂量）且仅当维持哮喘控制；第4周（OCS减量阶段开始）减量强制，之后仅当所有控制标准满足；第8周起若任何控制标准不满足，应用停止规则并不再允许进一步OCS减量；第24–28周为维持期，维持已达稳定OCS剂量至治疗结束，若停用则继续无OCS；治疗结束访视为第28周，安全随访不晚于第40周；早期终止时所有进行中参与者移至治疗结束访视并完成12周后安全随访。结局（Outcomes）：主要结局为第28周每日维持OCS剂量较基线分类百分比降低同时维持哮喘控制（5类）。关键次要为第28周pre-bronchodilator FEV₁较基线变化。OCS相关次要：第28天OCS完全停用比例、≥50%减量比例、≤5 mg/天比例。其他次要：28周AAER；需急诊或住院的急性发作率；至首次急性发作时间；第28周ACQ-6、AQLQ(S)+12、SGRQ较基线变化；第28周周PEF（晨、晚）及2型生物标志物（FeNO、BEC、血清总IgE）较基线变化。安全性通过不良事件、严重不良事件、特殊关注不良事件、抗药抗体、临床化学与血液学、生命体征评估。统计分析（Statistical analysis）：计划特泽利尤单抗138例、安慰剂69例，估计5%双侧显著性水平下主要终点拒绝零假设效能约90%（假定OR=2.5）。全分析集为随机后至少一剂药物者。主要结局用比例优势模型，治疗、地区分类协变量，基线OCS剂量及log基线BEC连续协变量；亚组分析加亚组因素及治疗×亚组；敏感性分析仅含非早期终止退出者；预设分析按基线BEC（<300、≥300及<150、≥150）。OCS相关次要中基线OCS为随机前处方每日维持OCS剂量，访视后OCS为当时最新处方剂量；若研究终止仍在研究，最终OCS为退出时最新稳定剂量。连续次要用ANCOVA及多重插补（缺失随机假设）；AAER用Poisson模型；急诊/住院急性发作率用负二项模型；偏移为风险时间对数（年）；至首次急性发作用Kaplan–Meier及Cox回归；无急性发作者在最早生物制剂起始、最后急性发作评估状态或死亡时删失；p值为名义未校正多重性。安全性用描述汇总；不良事件用MedDRA（27.1版）编码；无数据安全检查委员会（因特泽利尤单抗已知安全性特征）；用SAS 9.4分析。

结果（Results）

研究人员报告SUNRISE于2022年8月9日至2025年3月24日终止；终止时122/207计划随机：83例特泽利尤单抗、39例安慰剂（2:1）；90例（74%）完成治疗，25例（20%）因提前终止退出，7例（6%）其他原因退出。随机者均值年龄52.2岁（SD 12.8）；92例（75%）女性；67例（55%）白人；19例（16%）亚洲人；治疗组间基线人口学与特征不均衡（性别、种族、基线BEC、基线OCS剂量），如特泽利尤单抗组BEC<150 cells/μL 14例（17%）vs安慰剂组12例（31%）；特泽利尤单抗组>10 mg/天 46例（55%）vs安慰剂组13例（33%）；基线肺功能参数基本均衡。主要结局：特泽利尤单抗组达到更大OCS降低分类的累积比值比高于安慰剂（OR 2.93 [95% CI 1.43–6.03]；p=0.0034）；第28周特泽利尤单抗组36%（30/83）为90–100%降低，安慰剂组21%（8/39）；特泽利尤单抗组8%（7/83）为75–<90%，安慰剂组8%（3/39）；特泽利尤单抗组24%（20/83）